美國當?shù)貢r間4月6日下午，2024年美國心臟病學會科學年會(ACC.24)在美國亞特蘭大開幕。在“心臟腫瘤病學(cardio-oncology)”專題中，山東大學齊魯醫(yī)院張梅教授團隊公布了一項最新研究，旨在評估西紅花總苷片是否能夠用于乳腺癌化療患者心肌損害的預防和心臟保護。

作者：劉曉玲，宋，李萌萌，張瑜，徐銘俊，包烏云，黎莉，張梅*，山東大學齊魯醫(yī)院

通訊作者：張梅

研究背景

乳腺癌是全球女性發(fā)病、殘疾、致死的首要原因，全球乳腺癌患病人群高達120萬，是女性癌癥死亡的最常見原因，對女性健康造成非常嚴重的威脅。乳腺癌治療的進步提高了早期乳腺癌患者的生存率，然而，與之相關的急性和慢性心血管并發(fā)癥也不容忽視。由于腫瘤治療相關心血管毒性(Cancer therapy-related cardiovascular toxicity，CTR-CVT)已經(jīng)成為乳腺癌治療患者重要死亡原因之一，癌癥幸存者心血管疾病的進展削弱了腫瘤治療進步帶來的生存率的提高。

目前關于腫瘤治療所致的心臟損害早期預防仍缺乏有效的藥物，基礎研究證實中藥西紅花具有抗炎、抗氧化應激、減少蒽環(huán)類藥物心肌損害等作用，西紅花總苷片是否能夠用于乳腺癌治療患者心肌損害的預防仍需進一步研究。

研究目的與研究方案

ProtECtion研究是一項隨機、雙盲、平行、安慰劑對照臨床試驗。納入擬行化療的乳腺癌患者120例，隨機分為西紅花(Crocin)組和安慰劑(Placebo)組。受試者于每次化療期間聯(lián)合應用西紅花總苷片或安慰劑，化療前1天開始服用，4片/次，每日3次，共8天。分別于3個月和6個月進行隨訪，共隨訪6個月。主要研究終點：6個月時，超聲心動圖測量的左心室射血分數(shù)(LVEF)與基線相比的差值、左心室整體縱向應變(LVGLS)較基線相對下降幅度;次要研究終點包括：3個月時，超聲心動圖測量的LVEF與基線相比的差值、LVGLS較基線相對下降幅度;3個月和6個月時，超聲心動圖測量的LVEF、GLS;6個月內LVEF下降至<50%或GLS較基線相對下降幅度≥15%的發(fā)生率、血清肌鈣蛋白水平超過正常值上限、氨基末端B型腦鈉尿肽原(NT-proBNP)高于正常年齡參考值的發(fā)生率、新出現(xiàn)的嚴重心律失常的發(fā)生率。

注：LVEF較基線差值(reduced percentage points of LVEF)=隨訪時LVEF -基線時LVEF ;

LVGLS較基線相對下降幅度(the relative decline in LVGLS from baseline)=(隨訪時LVGLS-基線LVGLS)/基線LVGLS基線 *100%

主要研究結果

共104例受試者完成研究，其中西紅花組54例、安慰劑組50例(圖1)。兩組患者的基線臨床特征無統(tǒng)計學差異。

圖1. 流程圖

(1)主要研究終點：6個月時，西紅花組LVGLS較基線下降的程度明顯輕于安慰劑組;6個月時LVEF與基線相比的差值在兩組間無統(tǒng)計學差異。

(2)次要研究終點：3個月時，西紅花組LVGLS較基線下降的程度較安慰劑組小(P<0.05)，兩組LVEF與基線相比的差值無統(tǒng)計學差異;3個月及6個月時西紅花組LVGLS測值較安慰劑組更低(P<0.05)，兩組LVEF測值無統(tǒng)計學差異;與安慰劑組相比，西紅花組6個月內LVGLS較基線相對下降幅度≥15%的發(fā)生率顯著降低(P<0.05);兩組受試者均未出現(xiàn)LVEF下降至<50%，在肌鈣蛋白或NT-proBNP升高發(fā)生率、嚴重心律失常發(fā)生率上無統(tǒng)計學差異。

(3)兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。

結論與臨床意義

化療期間聯(lián)合應用西紅花總苷片，可有效減少乳腺癌化療患者LVGLS相對下降，降低化療相關心功能不全(CTRCD)發(fā)生率，提示化療期間聯(lián)合應用西紅花總苷片對乳腺癌化療患者心臟毒性具有預防和心臟保護作用。

專家點評

張梅 教授

蒽環(huán)類藥物和抗人表皮生長因子受體-2(HER2)類藥物是乳腺癌患者的主要化療藥物，然而，蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗都存在心臟毒性，增加無癥狀和癥狀性CTRCD風險。蒽環(huán)類藥物心臟毒性以劑量依賴的方式發(fā)生，通常具有進行性加重和不可逆轉性的特點。目前推薦應用的大多數(shù)乳腺癌化療方案不會超過低累積的蒽環(huán)類藥物劑量，因此很少考慮應用右雷佐生。然而，即使是較低劑量的蒽環(huán)類藥物(如阿霉素<240 mg/m2)也存在遠期心功能不全風險。通常情況下曲妥珠單抗引起的心臟毒性是可逆的，停用曲妥珠單抗后LVEF可以逐漸恢復，但也有證據(jù)表明曲妥珠單抗的心臟毒性可能在治療后持續(xù)多年。因此，在乳腺癌治療過程中，探索有效藥物以降低CTRCD風險的策略越來越受到關注。近年來先后報道了β阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑、他汀類藥物有降低CTRCD風險的作用。Prada試驗報告稱，坎地沙坦為接受含有蒽環(huán)類藥物輔助性化療的乳腺癌患者的早期左心功能下降提供了保護，而美托洛爾對LVEF的總體下降沒有影響。Manticore 101-Breast試驗表明，培哚普利和比索洛爾不能預防曲妥珠單抗介導的左心室重構。CECCY試驗報告，卡維地洛對早期LVEF降低的發(fā)生率沒有影響，但導致肌鈣蛋白水平顯著降低和舒張期功能障礙。這些臨床試驗結果不一致，限制了這些藥物在乳腺癌患者化療期間的預防性應用。

西紅花苷是我國名貴中藥材西紅花的主要活性成分?，F(xiàn)代藥理研究表明，西紅花苷具有抗炎、抗氧化(自由基清除)、抗腫瘤等作用。基礎研究發(fā)現(xiàn)西紅花苷在不影響多柔比星體外抗癌活性的條件下，對多柔比星誘導的心臟損傷和結構改變有顯著的改善作用。在本研究中，我們應用超聲技術測量的LVEF和GLS評估西紅花總苷片預防乳腺癌治療中的心臟損害作用，結果發(fā)現(xiàn)，在LVEF還沒有發(fā)生改變的時候，LVGLS在兩組間已經(jīng)表現(xiàn)出了明顯的統(tǒng)計學差異，且這種保護作用在3個月即可顯現(xiàn)，提示西紅花總苷片可改善患者的亞臨床心功能損害(即減少ESC指南定義的無癥狀者輕度CTRCD的發(fā)生)，可早期對患者的心臟進行保護性干預，從而達到一級預防的治療目的。這項研究為單中心、較小樣本研究，隨訪時間較短，對預防乳腺癌患者化療相關心血管毒性初步研究提示未來進一步開展多中心RCT研究的價值，進行更為長期的隨訪，評估早期聯(lián)合應用西紅花總苷片對高危乳腺癌患者CRT-CVT的保護作用、避免因CTRCD發(fā)生而中斷抗癌治療的作用以及對患者遠期預后的影響?？傊@項研究結果提示西紅花總苷片對乳腺癌CRT-CVT的預防和心臟保護作用。