大腸癌,大腸惡性腫瘤,惡性腫瘤引起的高鈣血癥,高鈣血癥

用于治療惡性腫瘤引起的高鈣血癥(HCM)。

本品的不良反應(yīng)與其它雙膦酸鹽報(bào)告的不良反應(yīng)相似,約在1/3患者中出現(xiàn)。最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)是流感樣癥狀(約9%),包括骨痛(9.1%)、發(fā)熱(7.2%)、疲乏(4.1%)、寒戰(zhàn)(2.8%)以及關(guān)節(jié)痛和肌痛(約3%)。目前尚沒(méi)有這些不良反應(yīng)可逆性的信息。

腎鈣分泌減少常伴有不需要治療的無(wú)癥狀的血漿磷酸鹽水平降低(約20%的患者)。約3%的患者會(huì)出現(xiàn)無(wú)癥狀的低鈣血癥。

已經(jīng)有報(bào)道,在靜脈輸注Zometa.后會(huì)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng),如惡心(5.8%)和嘔吐(2.6%)。也會(huì)有小于1%的患者在輸液部位發(fā)生偶然性的局部反應(yīng),如發(fā)紅或腫脹和/或疼痛。

在約1.5%的使用Zometa4mg治療的患者中報(bào)告有厭食。

觀察到少量皮疹或瘙癢病例(低于1%)。

與其它雙磷酸鹽類(lèi)藥物一樣,在大約1%的患者中報(bào)告有結(jié)膜炎的癥狀。

一些報(bào)道指出本品可引起腎功能損害(2.3%),然而該患者群體的其它危險(xiǎn)因素也有損害腎功能的可能。在安慰劑對(duì)照組的臨床試驗(yàn)中,唑來(lái)膦酸組5.2%患者出現(xiàn)嚴(yán)重貧血(Hb<8.0g/dl),安慰劑組為4.2%。

在臨床研究中出現(xiàn)了下列不良反應(yīng),主要是在長(zhǎng)期給予唑來(lái)膦酸后發(fā)生的。

根據(jù)發(fā)生頻率列出不良反應(yīng)。最常見(jiàn)的在先。采用下列發(fā)生率評(píng)估:
很常見(jiàn):≥10%,常見(jiàn):≥1%-<10%,少見(jiàn):≥0.1%-<1%;偶發(fā):≥0.01%-<0.1%;罕見(jiàn):<0.001%(包括個(gè)例)。

血液和淋巴系統(tǒng)
常見(jiàn):貧血
少見(jiàn):血小板減少,白細(xì)胞減少癥
罕見(jiàn):全血細(xì)胞減少

神經(jīng)系統(tǒng)
常見(jiàn):頭痛、感覺(jué)錯(cuò)亂
少見(jiàn):頭暈、味覺(jué)障礙、感覺(jué)遲鈍、感覺(jué)過(guò)敏和震顫

精神障礙
常見(jiàn);睡眠失調(diào)少見(jiàn):焦慮
罕見(jiàn):精神混亂

眼部
常見(jiàn):結(jié)膜炎
少見(jiàn):視覺(jué)模糊
罕見(jiàn):葡萄膜炎,鞏膜外層炎

胃腸道
常見(jiàn):惡心、嘔吐、食欲減退、便秘
少見(jiàn):腹瀉、腹痛、消化不良、胃炎、口干呼吸、胸部和縱隔
少見(jiàn):呼吸困難、咳嗽

皮膚和皮下組織
常見(jiàn):多汗癥
少見(jiàn):搔癢癥、皮疹(包括紅斑狀和斑點(diǎn)皮疹)

骨骼肌、結(jié)締組織和骨
常見(jiàn):骨痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、全身性疼痛、關(guān)節(jié)僵直
少見(jiàn):肌肉痙攣

心血管系統(tǒng)
常見(jiàn);高血壓
不常見(jiàn):低血壓
罕見(jiàn):心動(dòng)過(guò)緩

腎和泌尿系統(tǒng)
常見(jiàn):腎功能損害
少見(jiàn):急性腎功能衰竭、血尿、蛋白尿免疫系統(tǒng)
少見(jiàn):過(guò)敏反應(yīng)
罕見(jiàn):血管神經(jīng)性水腫

全身和給藥部位
常見(jiàn):發(fā)燒、流感樣癥狀(包括疲勞、寒戰(zhàn)、不適感和面部潮紅)、外周水腫、乏力
少見(jiàn):注射部位反應(yīng)(包括疼痛、刺激、紅腫、硬化),胸痛、體重增加

實(shí)驗(yàn)室檢查異常
很常見(jiàn):低磷血癥
常見(jiàn):血肌酐和血尿素氮升高、低鈣血癥
少見(jiàn):低鎂血癥、低鉀血癥
罕見(jiàn):高鉀血癥、高鈉血癥

上市后:

本品上市后的使用過(guò)程中報(bào)告有以下不良反應(yīng)。由于這些報(bào)告來(lái)自人數(shù)不確定的人群,且屬于混雜因子,因此不可能可靠地評(píng)價(jià)這些事件的發(fā)生率或者建立與藥物暴露量的因果關(guān)系。

有很少病例報(bào)告:應(yīng)用雙膦酸鹽治療的患者發(fā)生骨壞死(主要是頜骨壞死),大多數(shù)此類(lèi)患者伴有包括骨髓炎在內(nèi)的局部感染癥狀。這些病例主要發(fā)生在拔牙或其他口腔外科治療后。頜骨壞死的發(fā)生有多種危險(xiǎn)因素存在,包括癌癥疾病本身、合并治療(如化療、放射治療和皮質(zhì)激素)與并發(fā)癥(如貧血、凝血疾病、感染、已存在的口腔疾病)。盡管原因還不能肯定,治療過(guò)程中應(yīng)盡量避免口腔外科治療。

在非常罕見(jiàn)的情況下,報(bào)道出現(xiàn)了以下的不良事件:低血壓導(dǎo)致暈厥或循環(huán)衰竭(主要發(fā)生于有潛在風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中)、心房顫動(dòng)、嗜睡、支氣管收縮、過(guò)敏性反應(yīng)/休克、蕁麻疹、鞏膜炎和眼眶炎。

對(duì)唑來(lái)膦酸、其它雙膦酸鹽或本品任何成份過(guò)敏者禁用、妊娠期、哺乳期婦女禁用。

使用本品前,必須確?；颊哂凶銐虻难a(bǔ)液量。

開(kāi)始治療后,必須注意監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)高鈣血癥相關(guān)代謝參數(shù),如血清鈣、磷、鎂以及肌酐水平。如果發(fā)生低鈣血癥、低磷血癥或低鎂血癥,可能需要短期補(bǔ)充治療。未經(jīng)治療過(guò)的高鈣血癥患者通常伴有某種程度的腎功能受損,因此應(yīng)考慮密切監(jiān)視腎功能。

含有的活性成份與Aclasta(唑來(lái)膦酸)藥物的活性成份是一樣的,因此,使用進(jìn)行治療的病人不得同時(shí)使用Aclasta進(jìn)行治療。

HCM患者出現(xiàn)腎功能惡化的跡象時(shí),應(yīng)適當(dāng)考慮對(duì)的潛在利益是否超過(guò)可能面臨的風(fēng)險(xiǎn)加以評(píng)估。

如果為預(yù)防骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生骨相關(guān)事件,醫(yī)生應(yīng)考慮到療效需要2-3月開(kāi)始出現(xiàn)。已經(jīng)有關(guān)于雙膦酸鹽并發(fā)腎功能不全的報(bào)告。可引起腎功能惡化的潛在因素包括脫水、治療前已有腎功能損害、多療程應(yīng)用或其他雙膦酸鹽以及腎毒物、或者輸注時(shí)間短于目前推薦時(shí)間。雖然4mg靜脈輸注不少于15分鐘能降低這種危險(xiǎn),但是仍然有可能發(fā)生腎功能不全。已經(jīng)有報(bào)道在開(kāi)始給予藥物或單次給予藥物后,病人就出現(xiàn)了腎功能惡化的癥狀、進(jìn)而發(fā)展成腎衰和腎透析。一些長(zhǎng)期使用推薦劑量?來(lái)預(yù)防骨相關(guān)事件的患者亦有可能發(fā)生血清肌酐升高,盡管其發(fā)生頻率較低。

每劑使用前均應(yīng)測(cè)定患者的血清肌酐水平。在輕-中度腎功能受損的骨轉(zhuǎn)移患者的治療初期,推薦使用更低劑量的。對(duì)于在治療過(guò)程中出現(xiàn)腎功能惡化的患者,僅當(dāng)肌酐水平恢復(fù)到基礎(chǔ)值的10%以?xún)?nèi)才能繼續(xù)使用。

考慮到包括在內(nèi)的雙膦酸鹽對(duì)于腎功能的潛在影響,由于缺乏嚴(yán)重腎損害患者(在臨床研究中,其定義分別是:HCM患者血清肌酐≥400μmol/l或≥4.5mg/dl,惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者血清肌酐≥265μmol/l或≥3.0mg/dl)的大規(guī)模臨床安全數(shù)據(jù),同時(shí)嚴(yán)重腎損害患者(肌酐清除率<30ml/dl)的基礎(chǔ)藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)也很有限,因此對(duì)于嚴(yán)重腎損害患者不推薦使用。

由于嚴(yán)重肝功能不全患者的臨床數(shù)據(jù)有限,因此沒(méi)有對(duì)這些患者特別的建議。

對(duì)于有心衰危險(xiǎn)的患者應(yīng)避免補(bǔ)液過(guò)多。

對(duì)于同時(shí)使用雙膦酸鹽和氨基苷藥物的患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)視血鈣濃度,因?yàn)檫@兩類(lèi)藥物對(duì)血鈣的降低將產(chǎn)生疊加作用,可導(dǎo)致長(zhǎng)期低血鈣。

在治療方案內(nèi)包含雙膦酸鹽的惡性腫瘤患者中,已有頜骨壞死的報(bào)道。這些患者中多數(shù)還接受化療和激素治療。大部分病例還進(jìn)行過(guò)口腔治療,如拔牙。他們中許多人伴有包括骨髓炎在內(nèi)的局部感染癥狀。

上市后經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)資料表明更高的下頜骨壞死發(fā)生率與腫瘤類(lèi)型(晚期乳腺癌,多發(fā)性骨髓瘤)和牙齒狀態(tài)(拔牙、牙周疾病和包括義齒不適合在內(nèi)的局部損傷)有關(guān)。

腫瘤患者應(yīng)該保持良好的口腔衛(wèi)生,并且在患者使用雙膦酸鹽之前,應(yīng)考慮進(jìn)行預(yù)防性口腔檢查或牙科治療。

在治療過(guò)程中,這些患者應(yīng)盡可能避免介入性口腔治療。對(duì)于在接受雙膦酸鹽治療時(shí)發(fā)生頜骨壞死的患者,口腔科手術(shù)可能令病情惡化。對(duì)于需要口腔治療的患者,沒(méi)有數(shù)據(jù)提示停止雙膦酸鹽治療能否降低頜骨壞死的危險(xiǎn)。主治醫(yī)師應(yīng)根據(jù)每例患者的個(gè)體利益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,得出臨床判斷并制定治療計(jì)劃。

根據(jù)上市后經(jīng)驗(yàn),有報(bào)告稱(chēng)使用雙膦酸鹽類(lèi)藥物的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的、偶發(fā)性的骨、關(guān)節(jié)和/或肌肉痛,但此類(lèi)報(bào)告罕見(jiàn)。而這類(lèi)藥品就包括(唑來(lái)膦酸)。在開(kāi)始治療后,此類(lèi)癥狀發(fā)作時(shí)間從一天到幾個(gè)月不等。大多數(shù)患者在停藥后癥狀緩解,當(dāng)再次使用同樣藥品或其他雙膦酸鹽時(shí),癥狀還會(huì)出現(xiàn)。

西林瓶，4mg/瓶，外套紙盒。

處方藥

醫(yī)保乙類(lèi)

否

暫定24個(gè)月。

國(guó)產(chǎn)

本品是否會(huì)分泌進(jìn)入乳汁尚不清楚，由于本品能與骨骼長(zhǎng)期結(jié)合，孕婦及哺乳期婦女禁用本品。

尚無(wú)兒童用藥的系統(tǒng)性研究。

參見(jiàn)【用法用量】。

臨床研究表明,本品與常用的抑制細(xì)胞生長(zhǎng)藥物(如抗癌藥、利尿藥、抗生素和止痛藥等)同時(shí)用藥時(shí)未發(fā)現(xiàn)明顯的相互作用。

沒(méi)有進(jìn)行過(guò)正式的臨床相互作用的研究。由于雙膦酸鹽類(lèi)藥物與氨基苷同時(shí)使用能夠產(chǎn)生降低血鈣的疊加作用,從而導(dǎo)致長(zhǎng)期低血鈣。因而建議使用時(shí)需格外小心。

本品與其它潛在對(duì)腎臟有害的藥物一起使用時(shí),應(yīng)小心謹(jǐn)慎使用。另外,在治療過(guò)程中也應(yīng)注意低血鎂的發(fā)生。

本品不得與含鈣或者其它二價(jià)陽(yáng)離子的輸注溶液(例如乳酸林格氏液)配伍使用,應(yīng)使用與其它藥品分開(kāi)的輸液管進(jìn)行單次靜脈輸注。

對(duì)于患有多發(fā)性骨髓瘤患者,如果通過(guò)靜脈注射給予二膦酸鹽類(lèi)藥物(如?)的同時(shí)還使用沙利度胺藥物,此時(shí),可能會(huì)增加病人發(fā)生腎功能不全的危險(xiǎn)性。

唑來(lái)膦酸是一種特異性地作用于骨的雙膦酸鹽化合物。它能抑制因破骨活性增加而導(dǎo)致的骨吸收。

雙膦酸鹽化合物對(duì)骨組織的選擇性作用依賴(lài)于其對(duì)礦化骨的高親和性。

作用的分子機(jī)理還不清楚。長(zhǎng)期動(dòng)物研究表明,唑來(lái)膦酸可抑制骨吸收,但對(duì)骨的形成、骨的礦化及力學(xué)特性沒(méi)有不良影響。

臨床研究
以帕米膦酸為對(duì)照的臨床研究表明,對(duì)于腫瘤引起的高鈣血癥,唑來(lái)膦酸能降低血清鈣和尿液中的鈣排泄量。

唑來(lái)膦酸4mg組給藥10天后的完全緩解率是88.4%,唑來(lái)膦酸8mg組為86.7%,帕米膦酸組為69.7%。唑來(lái)膦酸兩個(gè)劑量組的療效沒(méi)有顯著差異,但是,唑來(lái)膦酸組和帕米膦酸鈉組之間有顯著性的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。唑來(lái)膦酸8mg組中低血鈣癥的發(fā)生頻率較高。

單劑使用本品,有一半的病例在給藥后4天內(nèi)升高的血鈣濃度降低至正常值范圍之內(nèi)。唑來(lái)膦酸組的高鈣血癥復(fù)發(fā)的中位時(shí)間是30-40天,而帕米膦酸組為20-22天。

血鈣重又升高的患者(>2.9mmol/l)再次治療的緩解率(完全緩解率)為52%,只對(duì)8mg本品劑量組進(jìn)行了該項(xiàng)指標(biāo)的研究。由于沒(méi)有數(shù)據(jù)可與4mg劑量組進(jìn)行比較,所以8mg劑量的緩解率是否更好尚不清楚。

分布
在初始24小時(shí)內(nèi)，給藥量的44±18%排泄到尿中，其余的主要滯留在骨組織中。

唑來(lái)膦酸與血細(xì)胞沒(méi)有親和性，與血漿蛋白的結(jié)合性也較低(大約為22%)，而且不依賴(lài)于唑來(lái)膦酸的濃度。

將注射時(shí)間從5分鐘增加到15分鐘，在注射結(jié)束時(shí)，唑來(lái)膦酸濃度降低了30%，但對(duì)AUC沒(méi)有影響。與其它雙膦酸鹽化合物相比，患者間唑來(lái)膦酸的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化較大。

代謝
唑來(lái)膦酸在體外不抑制人P450酶，不發(fā)生代謝。通過(guò)腎臟排泄。緩慢地從骨組織中釋放進(jìn)入全身循環(huán)，通過(guò)腎清除，半衰期(t1/2γ)至少為167小時(shí)。全身的清除率是5.6±2.5升/小時(shí)，不依賴(lài)于劑量，也不受性別、年齡、人種和體重的影響。

消除
靜脈給藥的唑來(lái)膦酸通過(guò)兩個(gè)階段消除:以0.23小時(shí)(t1/2β)的半衰期從全身循環(huán)中快速二相消除;1.75小時(shí)(t1/2α)，然后是一個(gè)長(zhǎng)期消除階段。

特殊臨床狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)

高鈣血癥患者
沒(méi)有關(guān)于唑來(lái)膦酸對(duì)高鈣血癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)的研究數(shù)據(jù)。

肝功能不全患者
沒(méi)有關(guān)于唑來(lái)膦酸對(duì)肝功能不全患者的藥物動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)。唑來(lái)膦酸在體外不抑制人P450酶且不被代謝。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，糞便中含有小于給藥量3%的殘留物。這表明肝臟在唑來(lái)膦酸的藥代動(dòng)力學(xué)中不起作用。

腎功能不全患者
嚴(yán)重腎功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)非常有限。

30°C以下保存。

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn):JX20020059

靜脈滴注。成人每次4mg，用100ml0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注，滴注時(shí)間應(yīng)不少于15分鐘，每3～4周給藥一次或遵醫(yī)囑。

本品為白色或類(lèi)白色疏松塊狀物或粉末。