劍之亭

高膽血癥,原發(fā)性高膽血癥,高膽血癥與高甘油三酯血癥,冠心病,冠心病合并高膽血癥

1.高膽血癥:
(1)對于原發(fā)性高膽血癥患者，當(dāng)飲食控制及其他非藥物治療不理想時，可予辛伐他汀治療。辛伐他汀不但可降低總膽、低密度脂蛋白膽、載脂蛋白B和甘油三酯，而且可升高高密度脂蛋白膽，從而降低低密度脂蛋白膽\高密度脂蛋白膽及總膽/高密度脂蛋白膽的比率。
(2)在高膽血癥與高甘油三酯血癥并存而以高膽血癥為主的患者，辛伐他汀可降低膽水平。
2.冠心病:對于冠心病合并高膽血癥的患者，辛伐他汀適用于：降低死亡的危險性。降低冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危險性。降低因冠脈事件需要進行心肌血管再通手術(shù)(冠狀動脈搭橋術(shù)及經(jīng)皮氣囊冠狀動脈成形術(shù))的幾率。延緩冠狀動脈粥樣硬化的進程，包括減少新病灶及全堵塞的形成。

1.辛伐他汀一般耐受性良好，大部分不良反應(yīng)輕微且為一過性。在臨床對照研究中不足2%的病人因辛伐他汀的不良反應(yīng)而中途停藥。
2.在臨床對照研究中，與藥物有關(guān)且發(fā)生率≥1%的不良反應(yīng)有腹痛、便秘和胃腸脹氣，發(fā)生率在0.5%-0.9%的不良反應(yīng)有疲乏無力和頭痛。肌病的報道很罕見。
3.在臨床觀察，上市后的應(yīng)用中報道過下列不良反應(yīng)：惡心、腹瀉、皮疹、消化不良、瘙癢、脫發(fā)、暈眩、肌肉痙攣、肌痛、胰腺炎、感覺異常、外周神經(jīng)病變、嘔吐和貧血。橫紋肌溶解和肝炎/黃疸罕有發(fā)生。包括下列一項或多項癥狀的明顯的過敏反應(yīng)綜合癥罕有報道：血管神經(jīng)性水腫、狼瘡樣綜合癥、風(fēng)濕性多發(fā)性肌痛、脈管炎、血小板減少癥、嗜酸性粒細(xì)胞增多、ESR升高、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹、光敏感、發(fā)燒、發(fā)熱、潮紅、呼吸困難以及不適。
4.實驗室檢查發(fā)現(xiàn)：血清轉(zhuǎn)氨酶顯著的持續(xù)性升高的情況罕有報道。曾報道有堿性磷酸酶和γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶升高的情況。肝功能檢查異常一般為輕微或一過性的。來源于骨骼肌的血清肌酸激酶(CK)升高的情況已有報道。

1.對本品任何成份過敏者。
2.活動性肝病或無法解釋的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高者。
3.懷孕及哺乳期婦女。
4.禁止與四氫酚類鈣通道阻滯劑米貝地爾合用。

1.肌肉作用：HMG-CoA還原酶抑制劑偶爾會引起肌病，表現(xiàn)為肌肉疼痛或無力并伴有CK顯著升高(高于正常值上限的10倍)。伴有或不伴有繼發(fā)性肌紅蛋白尿癥的急性腎功能衰竭的橫紋肌溶解罕見報道。北歐辛伐他汀生存研究中，在中位數(shù)5.4年期間，1399名每天服用辛伐他汀20mg的患者中出現(xiàn)1例肌病，而822名每天服用辛伐他汀40mg的患者中沒有出現(xiàn)肌病。在兩項為期6個月的臨床對照研究中，436名服用辛伐他汀40mg的患者中出現(xiàn)1例肌病，而699名服用辛伐他汀80mg的患者中出現(xiàn)5例肌病。辛伐他汀與某些藥物合并治療會增加肌病的危險，上述研究設(shè)計排除了其中的部分藥物。
2.藥物相互作用引起的肌?。篐MG-CoA還原酶抑制劑與單獨用藥即可引起肌病的藥物合并使用，會增加肌病的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，這些藥物包括吉非貝齊和其它貝特類，以及降脂劑量(≥1g/天)的煙酸(尼克酸)。胺碘酮或維拉帕米與辛伐他汀合用會增加辛伐他汀引起橫紋肌溶解的風(fēng)險，且這種風(fēng)險的發(fā)生幾率與辛伐他汀的劑量相關(guān)。正在接受胺碘酮治療的患者辛伐他汀的日劑量不能超過20mg，或考慮使用其他他汀類藥物代替辛伐他汀。此外，血漿中HMG-CoA還原酶抑制劑活性的增高也會增加肌病的危險。辛伐他汀和其它HMG-CoA還原酶抑制劑由細(xì)胞色素P450的同工酶3A4(CYP3A4)所代謝。一些在治療劑量對此代謝途徑有明顯抑制作用的藥物能增高HMG-CoA還原酶抑制劑的血藥水平，因而可能增加肌病的危險。這些藥物包括環(huán)孢菌素、抗真菌唑類伊曲康唑和酮康唑、大環(huán)丙酯抗生素紅霉素和克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑以及抗抑郁藥奈法唑酮。
3.降低肌病的危險性：
(1)一般措施：應(yīng)在開始辛伐他汀治療時，將肌病的危險告訴患者并囑咐他們及時報告原因不明的肌肉疼痛、觸痛或無力?；颊叩腃K水平高于正常值上限10倍并伴有原因不明的肌肉癥狀即表明是肌病。如果診斷或懷疑為肌病，應(yīng)終止辛伐他汀治療。對于大多數(shù)病例，及時終止治療后，肌肉癥狀和CK增高都會恢復(fù)。很多橫紋肌溶解患者有合并癥病史。一些患者有腎功能不全史，這通常是長期糖尿病的繼發(fā)癥。對這樣的患者，增加劑量時應(yīng)慎重。同時，由于不能確知短期中斷治療的不良繼發(fā)癥，在較大的外科手術(shù)前數(shù)天以及發(fā)生較嚴(yán)重的急性內(nèi)科或外科疾病時，應(yīng)停止辛伐他汀的治療。
(2)減少由藥物相互作用(見上述)引起肌病危險的措施：
①在打算用辛伐他汀與其它任何有相互作用的藥物做聯(lián)合治療時應(yīng)權(quán)衡利弊，并且應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測患者的肌肉疼痛、觸痛或無力的體征和癥狀，尤其是在治療的最初幾個月以及增加劑量期間。在這種情況下，可考慮定期檢查CK，但這樣并不能確保可以預(yù)防肌病。應(yīng)避免辛伐他汀與貝特類或煙酸聯(lián)合用藥，除非脂質(zhì)水平改變的益處很可能超過這種聯(lián)合用藥所增加的危險性。
②在小規(guī)模、短期并謹(jǐn)慎監(jiān)測的臨床研究中，小劑量的辛伐他汀與貝特類或煙酸合用未引起肌病。HMG-CoA還原酶抑制劑與這些藥物合用通常不會使低密度脂蛋白膽降低更多，但可以進一步降低甘油三酯，以及升高高密度脂蛋白膽。臨床實踐表明：辛伐他汀與煙酸合用發(fā)生肌病的危險性降低于與貝特類合用者。
③由于較大劑量時發(fā)生肌病的危險性會明顯增加，對同時服用環(huán)孢菌素、貝特類或煙酸的患者，辛伐他汀的劑量一般不得超過10mg/天(請參閱用法用量，協(xié)同治療)。不推薦辛伐他汀與伊曲康唑、酮康唑、紅霉素和克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑或奈法唑酮等合用。
④由于目前尚沒有因短期停藥而對長期降脂療效產(chǎn)生不良影響的報道，所以當(dāng)必須使用伊曲康唑、酮康唑、紅霉素或克拉霉素等進行短期治療時，可暫時停用辛伐他汀。應(yīng)避免辛伐他汀與標(biāo)明有潛在的CYP3A4抑制作用的其它藥物合用，除非合并治療的益處超過所增加的危險性。同時服用胺碘酮或維拉帕米的患者，辛伐他汀的劑量不能超過20mg。
⑤聯(lián)合應(yīng)用時，除非帶來的臨床益處超過肌病增加的危險，應(yīng)該避免辛伐他汀的劑量超過每天20mg。
2.肝臟作用：
①臨床研究中，少數(shù)接受辛伐他汀治療的成年患者出現(xiàn)持續(xù)的血清轉(zhuǎn)氨酶顯著升高(高于正常值上限的3倍)。這些患者間斷或終止用藥后，轉(zhuǎn)氨酶水平通常緩慢地降低至治療前水平。這種轉(zhuǎn)氨酶升高不伴有黃疸或其它臨床癥狀或體征，沒有過敏的表現(xiàn)。其中部分患者在辛伐他汀治療前肝功能檢查異常和/或飲用過大量的酒精。建議所有患者在治療開始前及開始后的第一年和劑量調(diào)高后的一年內(nèi)定期(如半年一次)進行肝功能檢查。對血清轉(zhuǎn)氨酶升高的患者，應(yīng)及時復(fù)查肝功能，并增加檢查頻率。如果轉(zhuǎn)氨酶水平表現(xiàn)為上升趨勢，尤其是上升到正常值上限的3倍并持續(xù)不降時，應(yīng)停藥。對飲用大量酒精和/或有既往肝臟病史的患者，應(yīng)慎用該藥。
②辛伐他汀禁用于活動性肝臟疾病或原因不明的轉(zhuǎn)氨酶升高的患者。與其它降脂藥一樣，辛伐他汀治療后有血清轉(zhuǎn)氨酶中度(低于正常上限的3倍)升高的報道。這些變化在辛伐他汀治療開始后很快出現(xiàn)，但往往是一過性的，不伴有任何癥狀，不需要中斷治療。
3.眼科檢查：即使在沒有任何藥物治療時，隨著年齡增長晶狀體混濁的發(fā)病率也會增加，長期臨床研究資料顯示，辛伐他汀對人的晶狀體無不良影響。

5mg*14丸/盒。

處方藥

醫(yī)保乙類

否

24個月。

國產(chǎn)

因為動脈粥樣硬化是慢性過程，所以妊娠期停用降脂藥對原發(fā)性高膽血癥的長期治療效果影響甚少。而且，膽及其生物合成途徑的其他產(chǎn)物是胎兒發(fā)育的必需成份，包括和細(xì)胞膜的合成。因為HMG-CoA還原酶抑制劑如辛伐他汀能降低膽及其生物合成途徑的其它產(chǎn)物的合成，所以孕婦禁用辛伐他汀。在育齡婦女中，辛伐他汀只能用于那些懷孕可能性很小的婦女。若婦女在服藥過程中懷孕，則應(yīng)立即停用辛伐他汀并被告知對胎兒可能造成的損傷。目前還不了解辛伐他汀及其代謝產(chǎn)物是否經(jīng)人乳分泌，因為許多藥物經(jīng)人乳分泌，且可能引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，所以服用辛伐他汀的婦女不宜哺乳(請參閱禁忌)。

兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。辛伐他汀目前不推薦給兒童服用。

在老年患者(>65歲)應(yīng)用辛伐他汀的臨床對照研究中，其降低總膽和低密度脂蛋白的效果與其他人群的結(jié)果相似，不良反應(yīng)和試驗室檢查異常的發(fā)生率也無明顯增多。

1.吉非貝齊和其它貝特類藥物，降脂劑量(≥1g/天)的煙酸(尼克酸):這些藥物與辛伐他汀合用時發(fā)生肌病的危險性增加，可能是因為這些藥物單獨使用時均能引起肌病發(fā)生(請參閱注意事項，肌肉作用)。尚無證據(jù)顯示這些藥物對辛伐他汀的藥代動力學(xué)有影響。
2.胺碘酮或維拉帕米:與辛伐他汀合用會增加辛伐他汀引起橫紋肌溶解的風(fēng)險，且這種風(fēng)險的發(fā)生幾率與辛伐他汀的劑量相關(guān)。正在接受胺碘酮治療的患者辛伐他汀的日劑量不能超過20mg，或考慮使用其他他汀類藥物代替辛伐他汀。
3.與CYP3A4的相互作用:辛伐他汀無CYP3A4抑制活性，因此，推測它不影響其它經(jīng)CYP3A4代謝的藥物的血漿水平。然而，辛伐他汀本身是CYP3A4的底物。在辛伐他汀治療期內(nèi)，CYP3A4強抑制劑可能通過增加血漿HMG-CoA還原酶抑制活性水平而增加肌病發(fā)生的危險性。這些強抑制劑包括環(huán)孢菌素﹑伊曲康唑﹑紅霉素﹑克拉霉素﹑HIV蛋白酶抑制劑及奈法唑酮(請參閱注意事項，肌肉作用)。
4.葡萄柚汁中含有一種或多種抑制CYP3A4的成份，并能增加經(jīng)CYP3A4代謝的藥物的血漿水平。常規(guī)飲用量(每日一杯250ml)所產(chǎn)生的效果很小(通過測量濃度時間曲線下面積，血漿HMG-CoA還原酶抑制活性增加了13%)，且無臨床意義。然而，如在辛伐他汀治療期內(nèi)大量飲用(每日超過1升)，則明顯增加血漿HMG-CoA還原酶抑制活性水平，應(yīng)加以避免(請參閱注意事項，肌肉作用)。
5.香豆素衍生物:在一項健康志愿者和另一項高膽病人參加的臨床研究中，服用辛伐他汀20-40mg/天，能中度提高香豆素類抗凝劑的抗凝效果:以凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)計，健康志愿者組從基線的1.7延長到1.8秒，高膽血癥患者組2.6延長到3.4秒。對于使用香豆素抗凝劑的患者，應(yīng)在使用辛伐他汀之前測定其凝血酶原時間，并在治療初期經(jīng)常測量，以保證凝血酶原時間無明顯變化。一旦記錄下穩(wěn)定的凝血酶原時間，應(yīng)建議患者在服用香豆素類抗凝劑期間定期監(jiān)測凝血酶原時間。如調(diào)整辛伐他汀劑量或停藥，應(yīng)重復(fù)以上步驟。對于未服用香豆素類抗凝劑的患者，出血或凝血酶原時間變化與服用辛伐他汀無關(guān)。

1.有少數(shù)服藥過量的報道，病人無特殊癥狀，所有病人均康復(fù)且無后遺癥。其中最大服用劑量為450mg。
2.一般采取常規(guī)措施來處理服藥過量。

1.藥理作用:
(1)辛伐他汀可降低正常的和升高的低密度脂蛋白膽(LDL-C)水平。低密度脂蛋白(LDL)由極低密度脂蛋白(VLDL)生成,主要通過高親和力的LDL受體被分解代謝。辛伐他汀通過降低VLDL膽濃度、誘導(dǎo)LDL受體的生成而降低LDL,從而導(dǎo)致LDL-C的產(chǎn)生減少和/或分解代謝增加。
(2)在辛伐他汀治療期間載脂蛋白B(ApoB)也明顯下降。因為每個LDL微粒包含一分子ApoB,而在主要以LDL-C升高(不伴隨VLDL升高)患者別的脂蛋白中發(fā)現(xiàn)了很少的ApoB,提示辛伐他汀不僅可從LDL除去膽,而且可降低循環(huán)LDL微粒的濃度。另外,辛伐他汀可降低VLDL和甘油三酯(TG),并升高HDL-C。辛伐他汀對于脂蛋白(a)、纖維蛋白原和冠心病的其他的生化指標(biāo)的影響尚不明確。
2.毒理研究:
(1)遺傳毒性：微生物致突變實驗(Ames)，體外大鼠肝細(xì)胞堿洗脫分析、哺乳動物V-79細(xì)胞正向致突變研究、體外CHO細(xì)胞染色體突變研究或體內(nèi)小鼠骨髓細(xì)胞染色體突變分析實驗，均未發(fā)現(xiàn)致突變作用。
(2)生殖毒性：辛伐他汀大鼠每日劑量25mg/kg或兔10mg/kg，未見致畸性。兩劑量均為人暴露體表面積(mg/m2)的3倍。然而，在另一個結(jié)構(gòu)相關(guān)的HMG-CoA還原酶抑制劑的研究中，發(fā)現(xiàn)大鼠和小鼠的骨骼畸形。給予辛伐他汀25mg/kg(以病人劑量80mg/天的AUC計，為人最大暴露水平的4倍)共34周，雄性大鼠生育力降低。但在隨后的一個雄性大鼠服用同樣劑量的辛伐他汀共11周(精子發(fā)育的完整周期，包括附睪發(fā)育成熟)的生育力實驗中，未觀察到對生育力的影響。這兩個實驗顯微鏡下均未觀察到大鼠睪丸的改變。180mg/kg/天時(這一劑量以體表面積計，比人用劑量80mg/kg/天的最大暴露水平高22倍)觀察到輸精管變性(生精上皮的壞死和損傷)。狗服用10mg/kg/天(以AUC計約為人暴露劑量80mg/天的2倍)，可見發(fā)生與藥物相關(guān)的睪丸萎縮、精子產(chǎn)生減少、精母細(xì)胞變性和巨細(xì)胞形成。尚不明確以上發(fā)現(xiàn)的臨床意義。
(3)致癌性：小鼠給予辛伐他汀25、100和400mg/kg/天，時間為72周的致癌性實驗表明，平均血藥濃度分別高于人口服80mg平均血藥濃度的約1、4和8倍(以AUC作為總抑制活性)。在高劑量雌性組和中、高劑量雄性組，肝癌發(fā)生率顯著升高，雄性組最高發(fā)生率為90%。中、高劑量雌性組肝腺瘤的發(fā)生率顯著升高。雌性和雄性中和高劑量組肺腺瘤的發(fā)生率也顯著升高。高劑量雄性組與對照組相比，副淚腺(嚙齒類動物眼睛的腺體)腺瘤顯著增多。25mg/kg/天組未見對致癌性的影響。小鼠給予劑量達(dá)25mg/kg/天的92周研究中，未見其致癌性作用(通過AUC計算，平均血漿藥物濃度高于人口服80mg辛伐他汀血藥濃度的一倍)。大鼠給予辛伐他汀25mg/kg/天連續(xù)兩年，雌性大鼠甲狀腺濾泡腺瘤的發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)意義地顯著升高，通過AUC計算，其暴露水平較人服用辛伐他汀80mg高11倍。大鼠連續(xù)兩年，劑量為50和100mg/kg/天的致癌性研究，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞腺瘤和癌(在雌性的兩個劑量組和雄性100mg/kg/天組)。在雄性和雌性的兩個劑量組中甲狀腺濾泡細(xì)胞腺瘤增多，雌性100mg/kg/天組甲狀腺濾泡細(xì)胞癌增多。其他HMG-CoA還原酶抑制劑均發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫瘤發(fā)生率增高。其血漿藥物濃度(AUC)相當(dāng)于人每日劑量80mg平均血漿藥物暴露水平的7和15倍(雄性)和22和25倍(雌性)。

1.男性成人口服14C標(biāo)記的辛伐他汀后，血漿總放射活性(辛伐他汀和14C-代謝物)達(dá)峰濃度時間為4小時，以后迅速降低，在給藥后12小時降至峰值的10%。
2.在兩種動物進行了辛伐他汀口服給藥試驗，其口服給藥的和對生物利用度約為85%。
3.辛伐他汀經(jīng)口服后對肝臟有高度的選擇性，其在肝臟中的濃度明顯高于其它非靶性組織，肝臟是辛伐他汀的主要作用部位，大部分辛伐他汀在肝臟首過攝取，進入體循環(huán)的辛伐他汀低于服藥劑量的5%，而其中95%與血漿蛋白結(jié)合。本品主要經(jīng)膽汁排泄。

密閉，在涼暗干燥處保存。

WS1-(X-092)-2006Z-2012

病人在接受辛伐他汀治療以前應(yīng)接受標(biāo)準(zhǔn)降膽飲食并在治療過程中繼續(xù)維持。
1.高膽血癥:一般起始劑量為每天10mg，晚間頓服。對于膽水平輕-中度升高的患者,起始劑量為每天5mg。若需調(diào)整劑量，應(yīng)間隔四周以上，最大劑量為每天40mg，晚間頓服。應(yīng)定期監(jiān)測膽水平，如果膽水平明顯低于目標(biāo)范圍，應(yīng)考慮減少辛伐他汀的劑量。
2.冠心病:冠心病患者可以每天20mg為起始劑量。如需要劑量調(diào)整，應(yīng)間隔四周以上，最大劑量為每天40mg，晚間頓服。
3.合并用藥:辛伐他汀單獨應(yīng)用或與膽酸螯合劑協(xié)同應(yīng)用時均有效。一般情況下應(yīng)避免與貝特類或煙酸類藥物同時應(yīng)用。同時服用免疫抑制劑(如環(huán)孢菌素)的患者，辛伐他汀的起始劑量應(yīng)為每天5mg，且不超過每天10mg。
4.腎功能不全病人:由于辛伐他汀主要經(jīng)膽汁排泄，經(jīng)腎臟排泄的量很少，故中度腎功能不全病人不必調(diào)整劑量;嚴(yán)重腎功能不全(肌酐清除率＜30ml/分)的患者應(yīng)慎用本品，此類病人的起始劑量應(yīng)為5mg（半丸）/天，當(dāng)劑量超過10mg（1丸）/天時，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測。

本品為薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色或類白色。