糖尿病,糖尿病

本品用于2型糖尿病的初始治療，用于改善單獨采取飲食、運動療法不能充分控制血糖的2型糖尿病。

尚不明確。

尚不明確。

1、警告
鹽酸二甲雙胍
乳酸性酸中毒
乳酸性酸中毒是一種罕見但嚴重的代謝性疾病，發(fā)生的原因可能是由于給予二甲雙胍格列吡嗪片治療時鹽酸二甲雙胍在體內(nèi)的蓄積。發(fā)生該癥的致死率約50%。乳酸性酸中毒的發(fā)生也可能與多種病理生理條件有關，包括糖尿病以及當出現(xiàn)顯著的組織低灌注和血氧不足。乳酸性酸中毒的特征表現(xiàn)為血液中乳酸水平升高(>5mmol/L)、血pH降低、伴有陰離子間隙增加和乳酸鹽/酸鹽比值增大的電解質(zhì)紊亂。當鹽酸二甲雙胍可能是引起乳酸性酸中毒的原因時，通常鹽酸二甲雙胍的血漿濃度水平>5ug/ml。
據(jù)報道，接受鹽酸二甲雙胍的患者發(fā)生乳酸性酸中毒的概率非常低(約0.03例/1000患者-年，約0.015致死例/1000患者-年)。所報道的病例主要發(fā)生在有顯著腎功能不全的糖尿病患者中，包括內(nèi)源性腎病和腎低灌注患者，且通常在同時進行多重內(nèi)外科治療以及接受多種藥物的患者中。充血性心衰患者必須接受藥物治療，尤其是患有非穩(wěn)定性或急性心衰容易出現(xiàn)低灌注和血氧不足的危險的患者，是發(fā)生乳酸性酸中毒的高危人群。發(fā)生乳酸性酸中毒的危險隨著患者腎功能不全的程度以及年齡增大而增加，采取定期監(jiān)測服用鹽酸二甲雙胍患者的腎功能以及服用最小有效劑量的鹽酸二甲雙胍的方法可以顯著降低乳酸性酸中毒發(fā)生的危險，對接受治療的老年患者應密切監(jiān)測腎功能。對于年齡≥80歲的患者，只有在通過測定肌酐清除率顯示腎功能沒有降低后才能使用本品，因為這類患者較易發(fā)生乳酸性酸中毒。當出現(xiàn)任何與血氧不足、脫水和膿血癥有關的癥狀時應立即停止服用本品，因為肝功能受損會明顯限制其對乳酸鹽的清除能力，本品應避免在帶有臨床或?qū)嶒炇腋尾“Y狀的患者中使用。服用本品的患者應避免急性或慢性過量酒精的攝入，因為酒精會增強鹽酸二甲雙胍對乳酸鹽的代謝作用，另外，在接受血管內(nèi)造影術(shù)或任何外科手術(shù)前應暫時停止使用本品。
乳酸性酸中毒癥的發(fā)生起初往往比較輕微，僅伴有一些非特異性癥狀如不適、肌痛、呼吸不暢、嗜睡以及非特異性腹部不適等。可能出現(xiàn)相關的體溫降低、低血壓、伴有更明顯酸中毒癥狀的抵抗性慢性心律失常?；颊咭约搬t(yī)生應充分意識到出現(xiàn)這些癥狀的可能的重要意義，應告知患者在出現(xiàn)這類癥狀時立即通知醫(yī)生，并停止使用本品，血清電解質(zhì)、酮、血糖，特別是血pH值、乳酸鹽水平甚至血液中二甲雙胍的水平都具有重要的參考價值。一旦患者在使用某一劑量的二甲雙胍格列吡嗪后穩(wěn)定下來，這時出現(xiàn)的胃腸道癥狀(這種癥狀在使用鹽酸二甲雙胍治療初始時較常見)可能與藥物無關。此后發(fā)生的胃腸道癥狀可能是由于乳酸性酸中毒以及其他嚴重的疾病所引起。
服用本品的患者空腹時靜脈血漿中的乳酸鹽水平超過正常值上限但低于5mmo1/L時并不意味著可能會發(fā)生乳酸性酸中毒，這種情形可用其他機制進行解釋，例如未能很好控制糖尿病或肥胖、劇烈運動或樣品處理中的技術(shù)問題。
對于缺少患有酮癥酸中毒(酮尿和酮血癥)跡象卻伴有代謝性酸中毒癥的糖尿病患者，可懷疑其可能發(fā)生了乳酸性酸中毒。
乳酸性酸中毒癥是一種嚴重的急診疾病，患者必須入院治療，正在服用本品的乳酸性酸中毒患者應立即停止使用本品，并迅速采取常規(guī)支持療法。因為鹽酸二甲雙胍可被透析除去(在血液動力學良好的條件下其清除率可達到170ml/min)，推薦立即進行透析以校正酸中毒并除去蓄積的鹽酸二甲雙胍，這種處理方法可迅速改善癥狀并恢復病情。
2、對增加心血管死亡率風險的特別警告
據(jù)報道，與僅采用飲食或飲食加胰島素療法比較，服用口服降糖藥與心血管死亡率的增加有關。這項警告是根據(jù)大學聯(lián)合糖尿病活動(UGDP)為評價降糖藥在預防和延遲非胰島素依賴性糖尿病患者的血管疾病發(fā)作所進行的一項長期前瞻性研究的結(jié)果得出的，該項研究有823例患者參加，被隨機分為4組。
UGDP報道采用飲食加固定劑量磺丁脲(每日1.5g)治療5~8年的患者，其心血管死亡率大約是單純采用飲食療法的2.5倍，沒有發(fā)現(xiàn)總體死亡率的明顯升高，但由于心血管死亡率的增加而中止使用磺丁脲，限制了對總體死亡率是否增加的研究機會。盡管對這些結(jié)果的解釋尚有爭議，UGDP的研究還是對提出這項警告提供了足夠的根據(jù)?；颊邞桓嬷褂酶窳羞拎旱臐撛陲L險和益處以及可替代的其他治療方式。
雖然在這項研究中只包括了一種磺脲類藥物(磺丁脲)，從安全角度考慮認為這項警告也適用于此類藥物中的其他降糖制劑，因為它們具有相似的作用方式以及化學結(jié)構(gòu)。
3、一般注意事項
二甲雙胍格列吡嗪片
低血糖
本品可引起低血糖，因此，為避免出現(xiàn)潛在的低血糖，適當?shù)剡x擇病人、劑量以及正確指導病人用藥非常重要。當熱量攝取不足，緊張的運動后熱量補充不夠或同時使用其他降糖劑或飲酒會增加低血糖發(fā)生的風險。腎功能不全可導致格列吡嗪和鹽酸二甲雙胍水平的升高，肝功能不全可能會增加格列吡嗪的藥物水平以及糖異生能力的減弱，這兩種情形都可能
增加低血糖發(fā)生的風險。老年、過勞、營養(yǎng)不良的病人以及腎上腺或垂體功能不全、酗酒的患者更易發(fā)生低血糖。低血糖癥狀在老年人以及使用β-腎上素阻滯劑人群中往往比較難以被識別。
格列吡嗪
腎病和肝病
格列吡嗪在肝和/或腎功能損害患者中的代謝和排泄速度可能減慢，如果在這類患者中出現(xiàn)低血糖癥狀，則低血糖持續(xù)的時間可能會延長，對此應采取適當?shù)奶幚泶胧?br/> 鹽酸二甲雙胍
腎功能的監(jiān)測
已知鹽酸二甲雙胍主要經(jīng)腎臟排泄，鹽酸二甲雙胍蓄積以及乳酸性酸中毒癥發(fā)生的風險會隨腎臟受損程度而增加，因此，血清肌醉水平超過其年齡正常值上限的患者不得使用本品。對于老年患者，應仔細調(diào)整本品使用劑量使其達到能夠充分控制血糖的最低劑量。因為年齡增加與腎功能降低有關，在老年尤其是≥80歲的患者中，應定期對腎功能進行監(jiān)測，一般不得將本品增加至最大劑量。在開始使用本品治療以及此后至少每年一次對患者的腎功能進行評估并確認為正常。對于預期可能發(fā)展成腎功能不全的患者應增加腎功能評估的頻率，如出現(xiàn)腎功能損害的跡象應停止使用本品。
與可能影響腎功能及二甲雙胍分布的藥物合用
對可能影響腎功能或引起血液動力學明顯改變，或可能干擾鹽酸二甲雙胍分布的藥物，例如通過腎小管分泌清除的陽離子型制劑，聯(lián)合用藥時要慎重(見【藥物相互作用】)。
接受血管內(nèi)注射碘化造影劑研究(例如，血管內(nèi)給予碘化劑的靜脈造影，膽管造影，血管造影和計算機X一線斷層攝影掃描)。
接受血管內(nèi)注射碘化造影劑研究可導致急性腎功能變化，與接受鹽酸二甲雙胍患者出現(xiàn)乳酸性酸中毒有關(見【禁忌】)。因此，任何準備進行這項研究的患者在研究開始前、進行過程中以及完成后48小時內(nèi)都應暫時停止使用本品，只有對腎功能進行再評估并確認為正常后才能重新服用。
缺氧狀態(tài)
不管是何種原因引起的心血管衰竭(休克)、急性充血性心衰、急性心肌梗塞以及其他有缺血癥狀的情形均與乳酸性酸中毒癥有關，也可能引起腎前性氮血癥。當使用本品的患者出現(xiàn)這類癥狀時應立即停止給予本品。
外科手術(shù)過程
在接受任何外科手術(shù)時應暫時停止給予本品的治療(除非手術(shù)很小，食物以及液質(zhì)的攝取不受到限制)，只有在患者恢復口服攝取功能以及腎功能再評價為正常后才能重新使用本品。
酒精攝入
已知酒精能增強鹽酸二甲雙胍對乳酸的代謝作用，故應提醒患者在接受鹽酸二甲雙胍治療時不要急性或慢性攝入過量酒精。由于對肝臟糖異生功能的影響，酒精可能增加低血糖發(fā)作的風險。
肝功能損害
由于受損的肝功能曾與一些發(fā)生乳酸性酸中毒癥的病例有關，本品一般應避免在患有臨床或?qū)嶒炇腋尾〉幕颊咧惺褂谩?br/> 維生素B12水平
在鹽酸二甲雙胍29周的臨床對照試驗期間，約7%的患者之前正常的血清降低至亞正常水平，但沒有出現(xiàn)任何臨床表現(xiàn)。這種降低可能是由于干擾了B12從B12-內(nèi)在因子復合物中的吸收所致，與貧血癥幾乎沒有關系，并且在停用鹽酸二甲雙胍或補充B12后迅速得到恢復。建議接受鹽酸二甲雙胍治療的患者每年測定一次血液學參數(shù)，如發(fā)現(xiàn)明顯的異常應調(diào)查原因并采取合適的處理措施。
某些個體(維生素B12或鈣的攝取或吸收不足)似乎更易于形成維生素B12亞正常水平。在這類患者中，有必要每2至3年進行一次例行的血清維生素B12水平測定。
此前得到控制的2型糖尿病患者臨床狀態(tài)的變化
對此前使用鹽酸二甲雙胍已充分控制癥狀但又出現(xiàn)實驗室檢查異?；蚺R床病情(特別是定義模糊或不明確的疾病)的2型糖尿病患者應立即進行評估，考察是否發(fā)生酮癥酸中毒或乳酸性酸中毒癥。評估應包括血清電解質(zhì)和酮、血糖，如果需要還有血pH值、乳酸鹽、酸鹽以及鹽酸二甲雙胍的水平。如出現(xiàn)任何類型的酸中毒都應立即停止給予本品，并采取適當?shù)男Ｕ胧?br/> 4、給患者的信息
二甲雙胍格列吡嗪片
患者應被告知使用本品的潛在風險和受益以及可替代的其他治療方式。也要告知他們堅持飲食治療，有規(guī)律的運動方案，以及定期檢測血糖、糖化血紅蛋白、腎功能以及血液參數(shù)的重要性。
應向患者說明與鹽酸二甲雙胍治療有關的乳酸性酸中毒的風險，它的癥狀以及形成的條件(見【注意事項】：警告)。要建議患者如出現(xiàn)不能解釋的過度呼氣、肌痛、不適、嗜睡及其他非特異性癥狀應立即停止使用本品并通知醫(yī)生。如果患者已穩(wěn)定在某一劑量的二甲雙胍格列吡嗪上，此時出現(xiàn)的胃腸道癥狀(這種癥狀在開始使用鹽酸二甲雙胍治療時較為常見)可能是與藥物無關的，此后發(fā)生的胃腸道癥狀可能是因乳酸性酸中毒癥和其他嚴重疾病引起的。
患者以及負責監(jiān)護的家庭成員應了解低血糖的危險，其癥狀、治療方法以及形成的原因。
應告知患者在使用本品時應避免過量酒精攝入。
5、實驗室檢測
應周期性檢測患者的空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c,)以監(jiān)測治療反應。
在治療初始以及此后至少每年周期性監(jiān)測患者的血液學參數(shù)(如血色素/血容積以及紅血胞的指數(shù))。在鹽酸二甲雙胍治療時出現(xiàn)巨紅細胞性貧血的情況極為罕見，如果懷疑出現(xiàn)了這種癥狀，則應排除維生素B12缺乏癥。

塑瓶包裝，12片/盒。

處方藥

非醫(yī)保

否

24個月。

國產(chǎn)

孕婦及哺乳期婦女禁用。

本品在兒童中使用的安全性和有效性尚未確立，故兒童禁用本品。

二甲雙胍格列吡嗪片
某些藥物具有升血糖的趨勢，可能會導致血糖失控，這些藥物包括噻嗪類及其他利尿劑、皮質(zhì)、吩噻嗪、甲狀腺制劑、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙酸、擬交感神經(jīng)藥、鈣通道阻滯劑和異煙肼。當正接受本品治療的患者使用這些藥物時，則應密切觀察患者血糖控制不良的情況。當接受本品治療的患者停止使用這些藥物時應密切觀察患者出現(xiàn)低血糖。
鹽酸二甲雙胍與血漿蛋白的結(jié)合率幾乎可以忽略不計，故與和血清蛋白廣泛結(jié)合的磺脲類藥物相比，鹽酸二甲雙胍與蛋白結(jié)合率高的藥物如水楊酸鹽、磺胺類、氯霉素和丙磺舒發(fā)生相互作用的可能性很小。
格列吡嗪
某些藥物可增強磺脲類的降血糖作用，這些藥物包括非甾體抗炎藥、氮雜茂類以及其他具有高蛋白質(zhì)結(jié)合的藥物水楊酸類、磺胺類、氯霉素、丙磺舒、香豆素、單胺氧化酶抑制劑和β-腎上腺素阻滯劑，當接受本品治療的患者使用這類制劑時，應密切注意觀察出現(xiàn)低血糖，當接受本品治療的患者停止使用這類制劑時，則應密切觀察患者血糖控制不良的情況。
體外與人血清蛋白結(jié)合試驗研究顯示格列吡嗪的結(jié)合方式與磺丁脲不同，并且不與水楊酸鹽和雙香豆素發(fā)生相互作用。但將這些結(jié)果推及至臨床情形以及本品與這類制劑合用時應慎重。
據(jù)報道口服咪康唑與降糖藥可能出現(xiàn)相互作用導致嚴重低血糖，但尚不清楚通過靜脈、局部和給予咪康唑制劑是否也會發(fā)生這種相互作用。在健康志愿者中進行的安慰劑對照交叉研究顯示了同時給予氟康唑和格列吡嗪會產(chǎn)生這種作用，所有受試者先單獨服用格列吡嗪，然后口服氟康唑100rng每天一次共7天，使用氟康唑后格列吡嗪的藥-時曲線下面積(AUC)平均增加了56.9%(范圍：35%~81%)。
鹽酸二甲雙胍
速尿
在健康試驗者中進行的單劑量，鹽酸二甲雙胍-利尿劑的藥物相互作用結(jié)果顯示，兩種藥物的藥代動力學參數(shù)均受到同時給藥的影響，利尿劑使鹽酸二甲雙胍的血漿和血Cmax增加22%以及血AUC增加15%，而鹽酸二甲雙胍的腎臟清除率沒有明顯變化。當與鹽酸二甲雙胍合用時，利尿劑的Cmax和AUC分別比單用時減少31%和12%，最終半衰期降低32%，但腎臟消除率沒有明顯變化，尚沒有關于鹽酸二甲雙胍與利尿劑長期合用相互作用的資料。
硝苯地平
在健康志愿者中進行的單劑量、鹽酸二甲雙胍-硝苯地平的藥物相互作用結(jié)果顯示，同時給予硝苯地平分別使鹽酸二甲雙胍的血漿Cmax和AUC增加20%和9%，尿中的排泄量增加。Tmax和半衰期不受影響，硝苯地平似乎能增強鹽酸二甲雙胍的吸收，但鹽酸二甲雙胍對硝苯地平的影響非常小。
陽離子藥物
經(jīng)腎小管清除的陽離子藥物(如阿米洛利、地高辛、、普魯卡因胺、奎納定、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧芐胺嘧啶或萬古霉素)理論上通過競爭普通腎小管運輸系統(tǒng)而可能與鹽酸二甲雙胍發(fā)生相互作用。在正常健康志愿者中進行的單劑量和多劑量、鹽酸二甲雙胍-西咪替丁藥物相互作用研究證實了鹽酸二甲雙胍與口服西咪替丁的相互作用，鹽酸二甲雙胍在血漿和全血中的峰濃度增加60%，在兩者中的AUC增加40%，單劑量研究中的清除半衰期沒有變化。鹽酸二甲雙胍對西咪替丁的藥代動力學沒有影響。雖然這種相互作用只是理論上的(西咪替丁除外)，對于正在接受主要經(jīng)近腎小管分泌系統(tǒng)分泌的藥物的患者應密切監(jiān)測，并建議對二甲雙胍格列吡嗪和干擾藥物的劑量進行調(diào)整。
其他
在健康志愿者單劑量藥物相互作用研究中，鹽酸二甲雙胍和心得安以及鹽酸二甲雙胍和布洛芬的藥代動力學不受同時給藥的影響。

本品為格列吡嗪與鹽酸二甲雙胍的復方制劑，兩種藥物通過互補的作用機制，改善2型糖尿病患者的血糖控制。
格列吡嗪是通過刺激胰腺分泌胰島素達到其快速降血糖的作用，這種作用依賴于胰島中β細胞的功能。胰腺外效應在磺脲類口服降糖藥物的作用機制中也起部分作用。長期使用格列吡嗪降血糖的作用機制尚不清楚。在人體中，格列吡嗪可刺激膳食反應性胰島素的分泌，增強糖尿病患者的食物促胰島素分泌作用。長期使用格列吡嗪空腹胰島素水平也未見升高。在使用格列吡嗪治療至少6個月后餐后胰島素的反應仍持續(xù)增強。
鹽酸二甲雙胍能夠改善2型糖尿病患者對葡萄糖的耐受性，降低基礎血糖和餐后血糖。鹽酸二甲雙胍能夠降低肝糖的生成，減少腸道對葡萄糖的吸收，通過增加外周葡萄糖的攝取和利用來提高胰島素的敏感性。

遮光，密封保存。

國家食品藥品監(jiān)督管理局標準YBH01682009

總則本品應根據(jù)有效性和耐受性進行個體化給藥，且不得超過最大推薦給藥劑量即每日20mg格列毗嗪2000mg二甲雙胍。本品應與食物一起服用且從較低劑量開始給藥，按下述方法逐步增大劑量以避免低血糖（主要由格列毗嗪引起），減少胃腸道不良反應（主要由二甲雙胍引起），并針對不同患者確定能充分控制血糖的最低有效劑量。在初始治療及劑量調(diào)整時期，應采取適當?shù)难潜O(jiān)測措施以檢測患者對本品的治療反應，并確定最低有效劑量。此后應以約三個月為間隔期測定HbA1c（糖化血紅蛋白）以評估治療的有效性。對所有2型糖尿病患者治療的目的是降低FPG、PPG和HbA1c，盡可能使其達到正?；蚪咏Ｖ?。較理想的是使用HbA1c值來評價對治療的反應，因為該值比僅用FPG能更好地反映長期血糖控制情況。沒有進行研究來專門考察使用格列吡嗪（或其他磺脲類藥物）與二甲雙胍聯(lián)合用藥的患者在轉(zhuǎn)換本品后的安全性和有效性。這些患者仍然可能會出現(xiàn)血糖控制的變化，發(fā)生高血糖或低血糖。2型糖尿病治療的任何改變都應被仔細并適當?shù)乇O(jiān)測。本品作為初始治療對于僅采取飲食及運動療法不能滿意控制高血糖的2型糖尿病患者，推薦的本品起始劑量為250mg/2.5mg．每日一次，與食物一起服用。對FPG為280mg/dl～320mg/dl范圍內(nèi)的患者可考慮起始劑量為二甲雙胍格列吡嗪500mg/2.5mg，每日兩次。二甲雙胍格列吡嗪在FPG值超過320mg/dl患者中的有效性尚未確立。為了將血糖控制在適當水平，劑量增大方式可采取每隔2周增加每日一片，直到達到最大劑量1000mg/10mg或2000mg/10mg，并且分幾次給藥。在使用本品進行初始治療的試驗中，尚沒有每日給藥總劑量超過2000mg/10mg的臨床使用經(jīng)驗。特殊患者人群不推薦二甲雙胍格列吡嗪片在妊娠期或兒童患者中使用。由于存在腎功能降低的可能性，本品在老年患者中應采用保守的初始及維持劑量，任何劑量調(diào)整前都應該對腎功能進行評估，一般情況下，老年患者、過度疲勞以及營養(yǎng)不良的患者不得將劑量增大至最大給藥劑量以避免發(fā)生低血糖的風險。特別在老年患者中，必須對腎功能進行監(jiān)測以防止出現(xiàn)與二甲雙胍相關的乳酸性酸中毒癥（見警告）。

本品為薄膜包衣片，除去包衣后顯白色或類白色。