樂夫松

慢性斑塊型銀屑病

本品適用于治療慢性斑塊型銀屑病,且皮損面積不得超過體表面積的20％。

本品共計(jì)在512名銀屑病患者中觀察了每日1次，連續(xù)4周或6周用藥的安全性，結(jié)果顯示，本品總體不良反應(yīng)發(fā)生率為13.48％（69/512），而對照組0.05%二丙酸倍他米松乳膏和0.05%他扎羅汀凝膠的總體不良反應(yīng)發(fā)生率分別為8.89%（16/180）和30.56%（55/180）。本品常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率＞1%和＜10%）為用藥局部瘙癢、紅斑、疼痛、干燥、脫屑。少見的不良反應(yīng)（發(fā)生率＞0.1%和＜1%）為紅腫、皸裂、毛囊炎、色素異常、毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮膚變薄、丘疹、甘油三酯和轉(zhuǎn)氨酶升高。本品的不良反應(yīng)程度均為輕至中度，且在未采取或采取措施后轉(zhuǎn)歸。
他扎羅汀:
臨床報(bào)道0.05%和0.1%他扎羅汀乳膏在10%～23%的患者中出現(xiàn)最常見的不良反應(yīng)，依次遞減為瘙癢、紅斑和灼熱。在1%～10%的患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)依次遞減為刺激、脫屑、刺痛、接觸性皮炎、皮炎、濕疹、銀屑病惡化、皮膚痛、皮疹、高甘油三脂血癥、皮膚干燥、皮膚炎癥和外周性水腫。0.1%他扎羅汀乳膏局部刺激性大于0.05%他扎羅汀乳膏，高出比例為0.1%～0.4%。他扎羅汀凝膠劑研究顯示，與1年研究的前3個(gè)月相比，4～12個(gè)月的一些患者“銀屑病惡化”和“陽光誘導(dǎo)的紅斑”增加。
二丙酸倍他米松：
成人主要不良反應(yīng)為刺痛，發(fā)生率為0.4%（1/242）。兒童常見的不良反應(yīng)為皮膚萎縮（毛細(xì)血管擴(kuò)張、青紫、皮膚發(fā)亮），發(fā)生率為10%（7/67）。較少發(fā)生的不良反應(yīng)由高到低排列為：灼熱、瘙癢、刺激感、干燥、毛囊炎、多毛癥、痤瘡樣藥疹、皮膚色素減退、口周皮炎、過敏性接觸性皮炎、皮膚潰爛、繼發(fā)感染、皮膚萎縮和粟粒疹。外用皮質(zhì)激素全身吸收后可引起可逆性的下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（HPA）HPA軸抑制，部分患者表現(xiàn)出為庫欣綜合征、高血糖和糖尿病。

1、孕婦、哺乳期婦女及計(jì)劃妊娠的婦女禁用。
2、對本品任何成份、其他維A酸類藥物或其他皮質(zhì)激素類藥物過敏者禁用。

1、育齡婦女在開始使用本品前2周內(nèi)，必須進(jìn)行血清或尿液妊娠試驗(yàn)，確認(rèn)為妊娠試驗(yàn)陰性后，在下次正常月經(jīng)周期的第2天或第3天開始治療。
在治療前，治療期間和停止治療后的一段時(shí)間內(nèi)，必須使用有效的避孕方法。
治療期間，如發(fā)生妊娠，應(yīng)立即與醫(yī)生聯(lián)系，共同討論對胎兒的危險(xiǎn)性及是否繼續(xù)妊娠等。
2、本品僅供皮膚外用，不適用于面部、腋下及外陰等間擦部位。
3、應(yīng)避免本品接觸眼睛、口腔和黏膜，并盡量避免與正常皮膚接觸。若眼部不慎接觸本品，應(yīng)使用清水徹底沖洗。
4、本品應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下用藥，患者不應(yīng)擅自擴(kuò)大用藥面積或延長用藥時(shí)間。
5、由于他扎羅汀有增加皮膚灼傷的風(fēng)險(xiǎn)，故使用本品期間，要盡量避免與日光接觸（包括日光燈）。使用本品后，患者應(yīng)被告知使用防曬劑（最低SPF15）和穿防護(hù)性衣物。被日光灼傷患者，應(yīng)在完全康復(fù)后方可使用本品。光敏感患者不能使用本品。
若患者同時(shí)服用具有光敏物時(shí)（例如：四環(huán)素類、氟喹諾酮類、酚噻嗪類、磺胺類），應(yīng)慎用本品。因?yàn)樵擃愃幬锟稍黾庸膺^敏性。
6、如使用過程中出現(xiàn)嚴(yán)重瘙癢、灼傷、皮膚發(fā)紅或過度脫皮等皮膚刺激反應(yīng)，應(yīng)停用本品或降低給藥頻率，但未研究給藥頻率降低后的有效性。
7、極端天氣，如大風(fēng)和嚴(yán)寒更易引起使用本品的患者出現(xiàn)皮膚刺激性。
8、本品不宜用于濕疹類皮膚病，以免引起嚴(yán)重刺激。
9、如患者繼發(fā)皮膚感染，應(yīng)在有效的抗真菌/抗菌藥物治療下慎用本品，若無好轉(zhuǎn)，則需停藥直至感染被完全控制。
10、應(yīng)避免使用可引起皮膚干燥的藥物、化妝品和日用品。
11、本品不能口服，若不慎誤服，應(yīng)立即就醫(yī)。
12、本品不適宜采用封包療法。
13、若同時(shí)服用維生素A類藥物，應(yīng)告知醫(yī)生。
14、未經(jīng)醫(yī)生允許，本品不能與任何皮質(zhì)激素類藥物合用。
15、將本品放置于兒童可接觸區(qū)域之外。

15g/支/盒

處方藥

非醫(yī)保

是

24個(gè)月

國產(chǎn)

尚缺乏本品用于該人群的安全有效性數(shù)據(jù)。
但他扎羅汀單藥研究顯示，他扎羅汀具有致畸性，故本品禁用于孕婦及計(jì)劃妊娠的婦女。他扎羅汀動(dòng)物試驗(yàn)證明，在乳汁中能檢測出放射活性分泌物，故本品禁用于哺乳期婦女。

尚未確立本品用于18歲以下慢性斑塊型銀屑病患者的有效性和安全性。故禁用于18歲以下患者。

尚未確立本品用于65歲以上慢性斑塊型銀屑病患者的有效性和安全性。
他扎羅汀乳膏：治療銀屑病時(shí)，65歲以上老年患者與年輕患者無明顯差異；
二丙酸倍他米松乳膏：治療銀屑病時(shí)，65歲以上老年患者與年輕患者無明顯差異，但不排除個(gè)別老年患者對藥物更敏感。

未進(jìn)行藥物相互作用研究。
1、因他扎羅汀可增加光敏性，故如患者正在服用具有光敏性的藥物（如：四環(huán)素類、氟喹諾酮類、酚噻嗪類、磺胺類藥物等）時(shí)，應(yīng)慎用本品。
2、其他維A酸類藥物或皮質(zhì)激素類藥物可能加重本品的不良反應(yīng)，應(yīng)避免同時(shí)使用。
3、肝藥酶誘導(dǎo)劑如苯巴比妥、苯妥英鈉等可使糖皮質(zhì)激素的代謝加快，應(yīng)慎用。
4、應(yīng)避免使用可引起皮膚干燥的藥物、化妝品和日用品。

過量使用本品不會(huì)加快皮損好轉(zhuǎn)，還可導(dǎo)致皮膚發(fā)紅，脫屑及其他不適。
本品因含有二丙酸倍他米松，大面積用藥、延長用藥時(shí)間或封包治療可使皮質(zhì)激素的透皮吸收率增加，引起HPA軸抑制，但停藥后可較快恢復(fù)。

藥理作用
本品為他扎羅汀和二丙酸倍他米松組成的復(fù)方制劑。他扎羅汀是一種維A酸類前體藥物，在體內(nèi)快速脫酯并轉(zhuǎn)化成活性成份他扎羅汀酸。他扎羅汀酸能結(jié)合所有3個(gè)維A酸受體（RAR）：RARα、RARβ、RARγ，對RARβ、RARγ顯示出相對選擇性，并可修飾基因表達(dá)。他扎羅汀治療銀屑病的確切作用機(jī)制尚不明確。二丙酸倍他米松為局部作用皮質(zhì)，具有抗炎、止癢、血管收縮和免疫抑制特性。在模擬銀屑病表皮過度增生和角化不全的小鼠模型中，他扎羅汀倍他米松乳膏對上皮細(xì)胞有絲分裂有明顯抑制作用，對鼠尾鱗片顆粒層形成有促進(jìn)作用。
毒理研究
他扎羅汀：
遺傳毒性
他扎羅汀的Ames試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞（CHO/HGPRT）突變試驗(yàn)及小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
與維A酸類藥物類似，雄性大鼠外用或經(jīng)口給予他扎羅汀，未見對生育力的影響，而雌性大鼠可觀察到發(fā)情期動(dòng)物數(shù)下降、著床后丟失、窩產(chǎn)仔數(shù)減少、活胎數(shù)減少、胎仔體重減輕和骨骼骨化不全。家兔外用他扎羅汀凝膠，可見致畸作用，包括脊柱裂、腦積水和心臟異常。
致癌性
他扎羅汀在大鼠和小鼠進(jìn)行的長期試驗(yàn)未提示有致癌性，在無毛小鼠進(jìn)行的光協(xié)同致癌性試驗(yàn)提示腫瘤發(fā)生的中位時(shí)間縮短并且數(shù)量增加。
二丙酸倍他米松：
遺傳毒性
二丙酸倍他米松是倍他米松的二丙酸酯衍生物，倍他米松的Ames試驗(yàn)及哺乳動(dòng)物細(xì)胞（CHO/HGPRT）突變試驗(yàn)中結(jié)果均呈陰性，人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)中呈陽性，小鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果不明確。這種反應(yīng)類型與地塞米松和氫化可的松相似。
生殖毒性
家兔和小鼠肌內(nèi)注射二丙酸倍他米松，可見致畸作用，包括臍疝、腦膨脹和腭裂。部分糖皮質(zhì)激素皮膚外用對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有致畸作用。
他扎羅汀倍他米松乳膏：
他扎羅汀倍他米松乳膏在大鼠單次給藥毒性試驗(yàn)和6個(gè)月重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，未見非預(yù)期毒性。

他扎羅汀倍他米松乳膏健康人系統(tǒng)血藥濃度研究發(fā)現(xiàn)，12例受試者接受他扎羅汀倍他米松乳膏3～4倍于臨床劑量皮膚局部連續(xù)給藥7天，檢測的60份血漿樣品中，他扎羅汀及二丙酸倍他米松經(jīng)皮吸收進(jìn)入系統(tǒng)的藥量極低，均低于定量下限0.04ng/ml。
他扎羅汀倍他米松乳膏銀屑病患者系統(tǒng)血藥濃度研究發(fā)現(xiàn)，60例銀屑病患者連續(xù)用藥2周、4周和6周后，檢測的207份血漿樣品中，他扎羅汀倍他米松乳膏組檢出他扎羅汀酸的比例為5.56%（2/36），檢出樣品中最高濃度為0.112ng/ml，其余58例血漿樣品中他扎羅汀酸血漿濃度均低于定量下限（0.04ng/ml）；他扎羅汀倍他米松乳膏組檢出倍他米松的比例為11.11%（4/36）；二丙酸倍他米松乳膏組檢出倍他米松的比例為16.67%（2/12），檢出樣品中最高濃度為0.201ng/ml，其余54例血漿樣品中倍他米松血漿濃度均低于定量下限（0.04ng/ml）。
他扎羅?。?br/> 文獻(xiàn)表明，局部使用他扎羅汀，其結(jié)構(gòu)中的酯被水解成活性代謝物他扎羅汀酸，在血漿中幾乎不能檢測到原藥。他扎羅汀酸與血漿蛋白高度結(jié)合(﹥99%)。他扎羅汀和他扎羅汀酸最終代謝成為砜、亞砜以及其它極性化合物，所有這些代謝物均通過尿液和糞便排泄。無論健康人、痤瘡或銀屑病患者外用他扎羅汀時(shí)，他扎羅汀酸的半衰期相似，均為18小時(shí)。一項(xiàng)連續(xù)14天的多劑量研究中，9名銀屑病患者(男性5名，女性4名)每天給藥一次，將0.1%他扎羅汀乳膏涂于未封包的皮膚上(占體表面積的5%～35%，平均值±標(biāo)準(zhǔn)差為14±11%)。最后一次給藥后8小時(shí)，測得他扎羅汀酸的Cmax為2.31±2.78ng/ml，其中5名給藥劑量為2mg/cm2的患者在第15天時(shí)，測得AUC0-24h為31.2±35.2ng·h/ml。0.05%或0.1%他扎羅汀乳膏治療銀屑病的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，139名患者中3名可檢測到他扎羅汀，最高濃度為0.09ng/ml，78名可檢測到他扎羅汀酸，其中使用0.1%他扎羅汀乳膏的3名患者檢測到的他扎羅汀酸濃度大于1ng/ml，最高濃度為2.4ng/ml。但由于血樣隨時(shí)間的變化、用藥所涉及的皮損區(qū)域不同以及他扎羅汀的用藥劑量差別，準(zhǔn)確的最大血漿濃度尚不確定。外用皮質(zhì)激素的透皮吸收率受多種因素影響，藥物吸收后，其體內(nèi)的代謝過程與系統(tǒng)給藥相似，主要通過肝臟代謝，腎臟排泄，部分藥物及其代謝產(chǎn)物也可通過膽汁排泄。皮質(zhì)激素的血漿蛋白結(jié)合率個(gè)體差異較大。
二丙酸倍他米松：
局部外用糖皮質(zhì)激素的透皮吸收程度受多種因素影響，包括基質(zhì)，表皮完整性和是否采用封包治療。局部外用皮質(zhì)激素能通過正常完整皮膚吸收。炎癥和其他皮膚疾病、封包治療會(huì)增加藥物的透皮吸收。藥物經(jīng)皮吸收后，其體內(nèi)的代謝過程與系統(tǒng)給藥相似，主要是通過肝臟代謝，腎臟排泄，部分藥物及其代謝產(chǎn)物也可通過膽汁排泄。皮質(zhì)激素的血漿蛋白結(jié)合率個(gè)體差異較大。
國外臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，成年牛皮癬或特異性皮炎患者每天在皮損處涂搽一次加強(qiáng)型地博林乳膏（0.05%二丙酸倍他米松乳膏）（共7g），連續(xù)用藥1周，可致腎上腺皮質(zhì)的分泌輕度下降，但血漿皮質(zhì)激素濃度未低于正常范圍的低限。

遮光，密封，在陰涼處（不超過20℃）保存。

國家藥品標(biāo)準(zhǔn)YBH00672015

皮膚外用，洗凈患處待皮膚干爽后，將適量本品均勻涂抹于患處，避免接觸正常皮膚，用藥后須用肥皂水將手洗凈。每天1次，睡前應(yīng)用。每次用藥總面積不得超過全身體表面積的20%。每周總用量不超過45g。

本品為白色乳膏。