品牌

文悅思

相關(guān)疾病

抑郁癥,焦慮癥

適應(yīng)癥

本品怡諾思緩釋膠囊用于治療各種類型抑郁癥，包括伴有焦慮的抑郁癥。安慰劑對(duì)照研究證實(shí)，怡諾思緩釋膠囊治療抑郁的持續(xù)有效性在周急性期治療后仍然存在，長達(dá)26周之久。在另一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中，怡諾思治療復(fù)發(fā)性抑郁癥的持續(xù)有效性也得到了證實(shí)，在該研究中，患者首先接受26周的治療，癥狀緩解，然后繼之以長達(dá)52周的治療，癥狀繼續(xù)改善。怡諾思緩釋膠囊可用于治療廣泛性焦慮癥。

不良反應(yīng)

臨床試驗(yàn)期間最常見的與使用文拉法辛相關(guān)的不良事件為：惡心、失眠、口干、嗜睡、頭暈、便秘、出汗、緊張不安、乏力、射精異常或增高。發(fā)生率在3%或以上的不良事件(發(fā)生率大于安慰劑1%以上的不良事件為：厭食、視覺異常/眼調(diào)節(jié)異常、陽痿、嘔吐、震顫、異常夢境、血管擴(kuò)張、高血壓、皮疹、激越、張力減退和感覺異常。多數(shù)不良事件的發(fā)生和劑量有關(guān)，而且隨著治療的進(jìn)行，其嚴(yán)重程度和發(fā)生率會(huì)下降。一般不導(dǎo)致停藥。在臨床研究中，惡心的發(fā)生率較低。與文拉法辛速釋片相比，本品惡心的發(fā)生率較低。對(duì)非抑郁癥受試者的研究顯示，本品惡心的程度和發(fā)生率比文拉法辛速釋片降低2–3倍。在所有上市前的臨床試驗(yàn)中，有2.2%服用文拉法辛的患者的血壓升高有臨床意義。而接受安慰劑患者僅為0.4%。文拉法辛速釋片臨床研究顯示血壓增高與劑量相關(guān)?？傮w來講，每日劑量≤200mg時(shí)，血壓輕微增高。而在短期劑量探索研究中，每日劑量達(dá)300－375mg時(shí)，4周時(shí)的臥位舒張壓平均增加4mmHg，6周時(shí)平均增加7mmHg<。接受文拉法辛治療期間，服用降壓藥的高血壓患者或血壓高于基線值的患者，血壓不一定會(huì)進(jìn)一步升高。0.4%>接受文拉法辛速釋片的患者和0.8%接受對(duì)照藥的患者出現(xiàn)有臨床意義的體位性低血壓。與其它抗抑郁藥類似，這種作用在老年患者更為明顯。臨床試驗(yàn)中，少數(shù)使用文拉法辛速釋片的患者（0.5%）出現(xiàn)可逆性的肝酶升高。某些使用文拉法辛患者出現(xiàn)血清膽改變。使用文拉法辛速釋片患者的血清膽比基線值平均升高0.07mmol/L，該變化的臨床意義尚不清楚。在所有的上市前試驗(yàn)中，小于1%服用文拉法辛的患者出現(xiàn)有臨床意義的體重增加或減輕。其他抗抑郁藥（包括5－羥色胺再攝取抑制劑）罕見引起低鈉血癥，常為老年患者和服用利尿劑的患者，或其他有血容量減少的患者。這種現(xiàn)象亦罕見于使用文拉法辛速釋片患者，一般為老年患者，停藥后即可恢復(fù)?？挂钟羲幎加型Ｋ幏磻?yīng)，因此建議如需停用任何劑型文拉法辛?xí)r應(yīng)逐漸減藥并進(jìn)行監(jiān)測。突然停用文拉法辛、降低其劑量或逐漸停藥會(huì)出現(xiàn)的癥狀，包括疲乏、頭痛、惡心或嘔吐、頭暈、口干、腹瀉、失眠、緊張不安、意識(shí)模糊、感覺異常、出汗，眩暈，輕躁狂，焦慮，激越，嗜睡，厭食，撤藥時(shí)，多數(shù)癥狀不嚴(yán)重，而且為自限性的，可不治自愈。（見用法用量）其它不良反應(yīng)還包括：全身：頻發(fā)(發(fā)生率31%)：虛弱、疲倦，非頻發(fā)(發(fā)生率30.1%，<1%)：光過敏反應(yīng)，非常罕見(發(fā)生率<0.01%)：過敏。心血管系統(tǒng)：頻發(fā)：血管擴(kuò)張(多為潮紅)，非頻發(fā)：低血壓，暈厥，心動(dòng)過速，非常罕見：QT間期延長，心室纖維性顫動(dòng)，室性心動(dòng)過速(包括torsadedepointes)。消化系統(tǒng)：頻發(fā)：食欲下降，非頻發(fā)磨牙。血液和淋巴系統(tǒng)：非頻發(fā)：瘀斑，粘膜出血，罕見(發(fā)生率30.01%，<0.1%)出血時(shí)間延長，血小板減少癥，發(fā)生頻率不明：血質(zhì)不調(diào)，包括粒細(xì)胞缺乏，再生障礙性貧血，中性白細(xì)胞減少癥和各類血細(xì)胞減少。代謝和營養(yǎng)：非頻發(fā)：肝功能檢測異常，罕見肝炎，異常抗利尿激素分泌。神經(jīng)系統(tǒng)：頻發(fā)：下降，鎮(zhèn)靜，非頻發(fā)：情感淡漠，幻覺，肌陣攣，罕見：驚厥，躁狂反應(yīng)，惡性綜合征，5－羥色胺綜合征，發(fā)生頻率不明：妄想。呼吸系統(tǒng)：頻發(fā)：呵欠，發(fā)生頻率不明：肺嗜曙紅細(xì)胞增多。皮膚：非頻發(fā)：脫發(fā)，非常罕見：多形性紅斑，StevensJohnson綜合癥。特殊感覺：頻發(fā)：瞳孔放大，非頻發(fā)：味覺改變。泌尿生殖系統(tǒng)：頻發(fā)：性感喪失，勃起困難，排尿功能受損(多為排尿困難)，非頻發(fā)：女性異常，月經(jīng)過多，尿潴留。肌肉骨骼：發(fā)生頻率不明。橫紋肌溶解。兒童病人：總體而言，文拉法辛在兒童/青少年（6-17歲）中的不良反應(yīng)與成人類似。與成人相同，兒童和青少年患者（6-17歲）可出現(xiàn)食欲下降，體重減輕，血壓升高，膽升高。在兒童進(jìn)行的臨床研究中，有關(guān)敵意，尤其在重性抑郁病人，自殺相關(guān)不良事件的報(bào)告增多，如自殺觀念和自傷。另外，可見以下不良反應(yīng)：腹痛，激越，消化不良，淤斑，鼻出血和肌痛。

禁忌

1.對(duì)文拉法辛和本品中其他成分過敏者禁用。
2.禁止同時(shí)使用文拉法辛和單胺氧化酶抑制劑:在停用單胺氧化酶抑制劑后至少14天內(nèi)不得開始使用文拉法辛;停用文拉法辛至少7天后方可開始以單胺氧化酶進(jìn)行治療。

注意事項(xiàng)

育齡婦女使用本品期間應(yīng)采用適當(dāng)?shù)谋茉写胧１仨氉⒁馑械囊钟舭Y患者自殺企圖的危險(xiǎn)。醫(yī)師處方本品時(shí)，應(yīng)結(jié)合對(duì)患者的良好管理，給予最小的處方量，以減少發(fā)生藥物過量的可能。（請(qǐng)參見【兒童用藥】和【不良反應(yīng)】）。在文拉法辛臨床試驗(yàn)中，有0.2%接受文拉法辛治療的患者發(fā)生癲癇，但全部恢復(fù)。文拉法辛緩釋膠囊的臨床試驗(yàn)中，沒有發(fā)生過癲癇。如同所有抗抑郁藥，有癲癇史的患者使用本品應(yīng)謹(jǐn)慎。如果患者發(fā)生癲癇，應(yīng)停用本品。如同其它抗抑郁藥，文拉法辛可能會(huì)引起驚厥。有驚厥史的患者應(yīng)慎用。躁狂/輕癥躁狂曾報(bào)道于少數(shù)使用抗抑郁藥(包括文拉法辛在內(nèi))治療的情緒失常的患者中，如同其它抗抑郁藥，對(duì)于有躁狂癥病史的患者，應(yīng)慎用文拉法辛。在臨床試驗(yàn)中，有3％接受文拉法辛治療的患者發(fā)生皮疹。如果患者出現(xiàn)皮疹、蕁麻疹或相關(guān)的過敏反應(yīng)，應(yīng)告知醫(yī)師。在整個(gè)臨床試驗(yàn)中，未見服用文拉法辛的患者有“找藥”行為、出現(xiàn)耐受或劑量遞增的情況。然而，醫(yī)師應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行藥物濫用史的評(píng)價(jià)，密切隨訪患者，觀察和注意患者誤用或?yàn)E用怡諾思緩釋膠囊的征兆。文拉法辛和其活性代謝物在中、重度的腎功能損害或肝硬化患者中的清除率降低，半衰期延長。所以，這些患者應(yīng)慎用本品。如［用法用量］所述，必須使用較小的劑量，或使用文拉法辛速釋片。新近有心肌梗死病史或不穩(wěn)定心臟病患者使用文拉法辛的經(jīng)驗(yàn)有限，故不能進(jìn)行評(píng)價(jià)。這些患者應(yīng)慎用。1%接受文拉法辛的患者和0.2%接受安慰劑的患者出現(xiàn)有臨床意義的心電圖改變。在臨床試驗(yàn)中，接受文拉法辛的患者罕有PR、QRS、或間期的臨床意義的變化。使用文拉法辛期間，平均心率增加4次/分。心率的增加在高劑量下更為明顯。對(duì)于可能由于心率加快而影響健康狀況的患者，應(yīng)慎用。使用高劑量文拉法辛的患者可發(fā)生血壓升高，這種升高是劑量相關(guān)性的。因此使用文拉法辛的患者建議監(jiān)測血壓。使用文拉法辛可能會(huì)發(fā)生瞳孔擴(kuò)大，因此對(duì)于眼內(nèi)壓升高的患者或患有急性窄角青光眼的患者，應(yīng)密切監(jiān)測。文拉法辛可能引起低鈉血癥和/或抗利尿激素分泌綜合征，特別是低血容量患者或脫水患者，包括老年患者和服用利尿劑的患者。服用文拉法辛的患者有可能增加皮膚和粘膜出血的危險(xiǎn)性，故在這些部位有出血傾向的患者應(yīng)慎用文拉法辛。尚未確定聯(lián)合使用文拉法辛和減肥藥(包括芬特明)的安全性和療效。不推薦同時(shí)使用文拉法辛和減肥藥。單用文拉法辛或與其他藥物合用時(shí)，不可用于減肥。雖然文拉法辛不影響健康志愿者的精神運(yùn)動(dòng)性、識(shí)別或復(fù)雜行為的能力，但是任何精神作用藥物可能損害判斷、思考和運(yùn)動(dòng)的能力。因此，患者在駕駛車輛和操縱危險(xiǎn)的機(jī)器時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

包裝

鋁塑包裝;14粒/盒。

類型

處方藥

醫(yī)保

醫(yī)保乙類

外用藥

否

有效期

24個(gè)月

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦使用文拉法辛緩釋膠囊的安全性尚未建立。如果在治療期間發(fā)生懷孕或計(jì)劃懷孕，應(yīng)告知醫(yī)師。僅當(dāng)使用文拉法辛的益處確大于可能的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可使用本品。如果文拉法辛用至分娩或分娩前，應(yīng)考慮新生兒出現(xiàn)停藥反應(yīng)的可能。哺乳婦女使用文拉法辛的資料不多。文拉法辛和O－去甲基文拉法辛能泌入母乳，因此應(yīng)決定是停止哺乳還是停止用藥。

兒童用藥

和【不良反應(yīng)】）。在文拉法辛臨床試驗(yàn)中，有0.2%接受文拉法辛治療的患者發(fā)生癲癇，但全部恢復(fù)。文拉法辛緩釋膠囊的臨床試驗(yàn)中，沒有發(fā)生過癲癇。如同所有抗抑郁藥，有癲癇史的患者使用本品應(yīng)謹(jǐn)慎。如果患者發(fā)生癲癇，應(yīng)停用本品。如同其它抗抑郁藥，文拉法辛可能會(huì)引起驚厥。有驚厥史的患者應(yīng)慎用。躁狂/輕癥躁狂曾報(bào)道于少數(shù)使用抗抑郁藥(包括文拉法辛在內(nèi))治療的情緒失常的患者中，如同其它抗抑郁藥，對(duì)于有躁狂癥病史的患者，應(yīng)慎用文拉法辛。在臨床試驗(yàn)中，有3％接受文拉法辛治療的患者發(fā)生皮疹。如果患者出現(xiàn)皮疹、蕁麻疹或相關(guān)的

老人用藥

老年患者無需調(diào)整劑量。然而如同其他的治療，老年患者用藥應(yīng)謹(jǐn)慎（例如，老年患者可能有腎臟損害。參照對(duì)于腎損害的推薦劑量）。應(yīng)使用最低的有效劑量。如果需要增加劑量，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測患者情況。

藥物相互作用

如果停用單胺氧化酶抑制劑不久后開始文拉法辛治療，或停用文拉法辛不久就開始單胺氧化酶抑制劑治療，會(huì)發(fā)生不良的、有時(shí)甚至是嚴(yán)重的反應(yīng)。這些不良反應(yīng)包括震顫、肌痙攣、大汗淋漓、惡心、嘔吐、潮紅、頭暈、伴有類似于惡性綜合征特征的高熱、癲癇發(fā)作、以至死亡。已有關(guān)于同時(shí)服用或立即連續(xù)服用單胺氧化酶抑制劑和藥理性質(zhì)類似于怡諾思緩釋膠囊的其他抗抑郁藥的不良反應(yīng)報(bào)道，這些不良反應(yīng)有些是嚴(yán)重的、甚至是致死性的。因此，本品不能與單胺氧化酶抑制劑同時(shí)服用;或在至少停用單胺氧化酶抑制劑14天后，才能使用本品;至少停用本品7天后，才能使用單胺氧化酶抑制劑。除了鋰制劑、丙咪嗪和安定以外，尚未對(duì)文拉法辛與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)活物聯(lián)合用藥的危險(xiǎn)性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，怡諾思緩釋膠囊與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)活物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。健康志愿者同時(shí)服用文拉法辛和安定、文拉法辛和鋰制劑、或文拉法辛和酒精（0.5g/kg/日），未發(fā)現(xiàn)文拉法辛和活性代謝物O－去甲基文拉法辛的藥代動(dòng)力學(xué)變化。在這些研究中，文拉法辛不影響安定、鋰制劑或酒精的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。服用文拉法辛不影響安定或酒精誘導(dǎo)的精神運(yùn)動(dòng)性的和心理測定的效應(yīng)。但是服用文拉法辛期間應(yīng)建議患者避免飲酒。文拉法辛不影響三環(huán)類抗抑郁藥、丙咪嗪或其活性代謝物、去甲丙咪嗪的肝臟代謝，但去甲丙咪嗪的AUC、Cmax和Cmin增加約35%，2－羥去甲丙咪嗪的AUC增加2.5－4.5倍;文拉法辛速釋片可降低2－羥去甲丙咪嗪的腎清除率。丙咪嗪可部分抑制O－去甲基文拉法辛的形成，但不影響文拉法辛和O－去甲文拉法辛的藥代動(dòng)力學(xué)。怡諾思ò緩釋膠囊和丙咪嗪合用時(shí)，不需調(diào)整此二藥的劑量。與氟醇進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，氟醇的總口服清除率降低42%，AUC增加70％，最大血藥濃度增加88%，但清除半衰期不變。西咪替丁可抑制文拉法辛的首過代謝，但對(duì)O－去甲基文拉法辛的生成和清除沒有明顯的影響，后者在系統(tǒng)循環(huán)中的量遠(yuǎn)較文拉法辛大的多。在大多數(shù)患者中，文拉法辛和O－去甲基文拉法辛總的藥理活性僅略有增加，所以，文拉法辛緩釋膠囊與西咪替丁合用時(shí)不需調(diào)整劑量。然而，對(duì)于老年患者或肝功能不良患者，其相互作用可能較明顯，因此應(yīng)對(duì)這些患者進(jìn)行監(jiān)測。文拉法辛主要由細(xì)胞色素P450CYP2D6同功酶代謝為具有相等活性的代謝物（O－去甲基文拉法辛）。然而，不同于其他的抗抑郁藥，當(dāng)文拉法辛緩釋膠囊和抑制CYP2D6的藥物合用時(shí)，或當(dāng)用于CYP2D6代謝低的患者時(shí)，由于活性成分(文拉法辛和ODV)的總濃度不受影響，故無需調(diào)整劑量。文拉法辛對(duì)CYP2D6的抑制作用較弱，且不抑制CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4同功酶。因此，文拉法辛緩釋膠囊不會(huì)與由上述酶代謝的藥物發(fā)生相互作用。文拉法辛主要由CYP2D6和CYP3A4同功酶清除。因此，同時(shí)使用能抑制上述二種酶的藥物時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。至今尚未對(duì)這類相互作用進(jìn)行研究。文拉法辛和O－去甲基文拉法辛的血漿蛋白結(jié)合率分別為27%和30%。所以，與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物同時(shí)使用，不會(huì)導(dǎo)致后者的游離藥物濃度增加。尚無證據(jù)表明文拉法辛治療與其他降壓藥（包括β－阻滯劑、ACE抑制劑和利尿劑）或降糖藥治療的配伍禁忌。患者在服用文拉法辛后使用華法令，可能會(huì)出現(xiàn)抗凝血作用。尚未對(duì)文拉法辛緩釋膠囊聯(lián)合其他抗抑郁藥或電驚厥治療的療效進(jìn)行臨床研究評(píng)價(jià)。

藥物過量

人類經(jīng)驗(yàn)
在上市前以恰諾思緩釋膠囊治療抑郁癥的研究中，有2例報(bào)告急物過量（或單用本品或與其它藥物合用）。其中1例患者服用6g怡諾思緩釋膠囊和2.5mg勞拉，被收住入院，進(jìn)行對(duì)癥治療后康復(fù)，沒有進(jìn)一步的影響。另1例患者服用2.85g怡諾思緩釋膠囊，四肢出現(xiàn)感覺異常，恢復(fù)后未留下后遺癥。
在上市前以怡諾思緩釋膠囊治療GAD的研究中，有2例報(bào)告急物過量（或單用本品或與其它藥物合用。其中1例患者服用0.75g怡諾思緩釋膠囊、200mg的帕羅西汀和50mg的唑吡坦，患者意識(shí)清醒，可以交談、輕度嗜睡，被收住入院，使用活性炭治療后康復(fù)，沒有進(jìn)—步的影響。另1例患者服用1.2g怡諾思緩釋膠囊，表現(xiàn)中度的頭暈、惡心、手腳麻木和時(shí)冷時(shí)熱5天，癥狀在1周后恢復(fù)，未見其它特殊情況。
包括怡諾思（常釋）上市前的研究在內(nèi)，共有14例急性文拉法辛（單用或與其它藥物或酒精）過量的報(bào)道。大部分的病例服用文拉法辛的劑量不高于數(shù)倍的常用劑量，服藥量最大的3例患者約口服6.75g、2.75g和2.5g。的文拉法辛，后2例患者的文拉法辛血藥峰濃度分別達(dá)到6.24和2.35μg/ml。未得到服用6.75g藥物患者的藥物濃度。所有的14例患者均康復(fù)無后遺癥。大部分患者無癥狀，余下的患者中，嗜睡是最多見的癥狀。觀察到服用2.75g文拉法辛的患者有2次全身的抽搐和QTc與基線相比延長至500ms。在其他患者中有2例竇性心動(dòng)過速的報(bào)道。
在文拉法辛上市后的使用中，文拉法辛藥物過量多與其它藥物/酒精合用。藥物過量最常報(bào)告的事件包括心動(dòng)過速、意識(shí)水平改變（從嗜睡到昏迷）、瞳孔擴(kuò)大、癜癇發(fā)作和嘔吐。其它報(bào)告的事件包括心電圖變化（例如，QT間期延長、束支性傳導(dǎo)阻滯和QRS延長）、室性心動(dòng)過速、心動(dòng)過緩、低血壓、橫紋肌溶解、眩暈、肝壞死、5-羥色胺綜合征和死亡。
公開發(fā)表的回顧性研究報(bào)告指出，與5-羥色胺再攝取抑制劑(SSlu)類抗抑郁藥中觀察到的相比，文拉法辛過量可能與致死風(fēng)險(xiǎn)的升高有關(guān)，但其過量引起的致死風(fēng)險(xiǎn)較三環(huán)類抗抑郁藥低。流行病學(xué)研究顯示，與使用SSRJ的患者相比，使用文拉法辛的患者存在較高的自殺風(fēng)險(xiǎn)因素。文拉法辛過量導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加歸咎于文拉法辛過量所產(chǎn)生的毒性以及使用文拉法辛的患者群的某些特質(zhì)，但其程度尚不清楚。醫(yī)生在處方文拉法辛?xí)r應(yīng)給予最小包裝量（即盒數(shù)）的藥物，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行有效管理，以減少文拉法辛過量的危險(xiǎn)。
藥物過量的處理
一般處理措施與其它抗抑郁藥過量相似，保證氣道通暢和適當(dāng)?shù)奈鹾蛽Q氣，監(jiān)測心率和生命體征，采用一般性的支持和對(duì)癥治療。如有吸入風(fēng)險(xiǎn)，不推薦采用催吐，對(duì)于出現(xiàn)癥狀或服藥不久的患者可進(jìn)行洗胃，洗胃時(shí)保持呼吸道通暢?？煽紤]使用活性碳（可限制藥物的吸收）。因?yàn)樗幬镉休^大的分布容積，強(qiáng)利尿、透析、血液灌注以及換血療法可能療效不大。目前尚無特殊的解。處理藥物過量時(shí)，應(yīng)考慮到同時(shí)服用多種藥物的可能，醫(yī)生應(yīng)聯(lián)系毒物控制中心獲取進(jìn)一步的信息。

藥物毒理

非臨床研究顯示，文拉法辛及其活性代謝物O-去甲基文拉法辛是5-HT、NE再攝取的強(qiáng)抑制劑，足多巴胺的弱抑制劑。體外試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)文拉法辛及O-去甲基文拉法辛對(duì)M膽堿受體、H1組胺受體、α-腎上腺素能受體有明顯的親和力。文拉法辛及O-去甲基文拉法辛無MA0抑制活性。


遺傳毒性
文拉法辛及O-去甲基文拉法辛Ames試驗(yàn)、CHO/HGPRT哺乳動(dòng)物細(xì)胞正向基因突變試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。文拉法辛BALB/c-3T3小鼠細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、CHO細(xì)胞姐妹染色體交換試驗(yàn)、大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性，O-去甲基文拉法辛CHO染色體畸變試驗(yàn)結(jié)果為陰性，大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果為陽性。
生殖毒性
按mg/m2推算（以下同），雄性大鼠經(jīng)口給藥劑量達(dá)最大推薦人用劑量（MRHD））的2倍時(shí)，來見對(duì)生育力的影響。大鼠和家兔妊娠和哺乳期間經(jīng)口給藥，劑量分別為最大推薦人日用劑量的2.5和4倍時(shí)，末見畸形，但可見大鼠幼仔體重減輕、死亡率增加、哺乳前5天死亡幼仔數(shù)增加。動(dòng)物死亡原因不明，對(duì)幼仔死亡的無影響劑量為最大推薦人日用劑量的0.25倍。
此外，在一項(xiàng)在雄性和雌性SD大鼠經(jīng)口給予O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽30、100、300mg/kg，可見各劑量組出現(xiàn)動(dòng)情周期紊亂和交配時(shí)間延長；中、高劑量組可見生育力降低，高劑量組著床前死亡率增加，胎仔體重降低。100mg/kg劑量（相當(dāng)于文拉法辛MRHD的4.5倍）時(shí)O-去甲基文拉法辛的暴露量約為文拉法辛人用劑量225mg/日時(shí)的2~3倍。
致癌性
小鼠經(jīng)口給予文拉法辛劑量高達(dá)120mg/kg/天（最大人推薦劑量的1.7倍）連續(xù)l8個(gè)月，大鼠經(jīng)口給予文拉法辛劑量高達(dá)120mg/kg/天連續(xù)24個(gè)月（雄性大鼠和雌性大鼠文拉法辛血藥濃度分別為最大推薦人用劑量時(shí)人血藥濃度的1倍和6倍，但O-去甲基文拉法辛水平低于人體）連續(xù)24個(gè)月，未見腫瘤發(fā)生率增加。

藥代動(dòng)力學(xué)

通過多次口服用藥，文拉法辛和0DV在3天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。在75～450mg/天的劑量范圍內(nèi)文拉法辛和0DV屬線動(dòng)學(xué)模型，平均穩(wěn)態(tài)血漿清除率分別為1.3±0.6和0.4±0.2L/h/kg，表觀清除半衰期分別為5±2和11±2h，表現(xiàn)（穩(wěn)態(tài)）分布容積分別為7.5±3.7和5.7±1.8L/kg。文拉法辛和ODV在治療血藥濃度下與血漿蛋白的結(jié)合率較小，分別為27%和30%。吸收
文拉法辛容易吸收，主要在肝臟內(nèi)代謝，ODV是其主要的活性代謝產(chǎn)物。單次口服文拉法辛后，至少有92%被吸收。文拉法辛的絕對(duì)生物利用度約為45%。
服用怡諾思緩釋膠囊(150mg，q24h)通常具有較低的峰濃度（文拉法辛和ODV分別為150ng/mL和260ng/mL），較遲的達(dá)峰時(shí)間（文拉法辛和ODV分別為5.5h和9h）。當(dāng)每天服用的文拉法辛劑量相同時(shí)，服用怡諾思緩釋膠囊的患者的血藥濃度的波動(dòng)明顯較低，因此怡諾思緩釋膠囊與常釋片相比吸收較慢，但是吸收的藥物總量相同。
使用75mg的怡諾思緩釋膠囊時(shí)發(fā)現(xiàn)食物對(duì)文拉法辛和其活性代謝產(chǎn)物ODV的生物利用度沒有影響，服藥時(shí)間（上午或下午）的不同也不影響文拉法辛和ODV的藥物代謝。
代謝和排泄
文拉法辛吸收后在肝臟進(jìn)行首過代謝，主要代謝產(chǎn)物為0DV，同時(shí)包括N-去甲基文拉法辛、N，O-去二甲基文拉法辛以及其它少量代謝產(chǎn)物。體外研究顯示ODV是通過CYP2D6酶的代謝產(chǎn)生的，臨床研究也證實(shí)CYP2D6活性低（慢代謝）的患者與具有正常CYP2D6活性者相比具有較高的文拉法辛和較低的ODV藥物濃度。因?yàn)樵贑YP2D6活性不同的2組患者中，其文拉法辛和ODV的總量接近，而且ODV與文拉法辛具有相似的藥理作用和作用強(qiáng)度，故這種代謝能力的不同并無重要的臨床意義。
在服用文拉法辛48小時(shí)后約有87%的藥物經(jīng)尿排出體外，其中包括5%的原型藥、29%非結(jié)合的oDV、26%結(jié)合的ODV和27%無活性的代謝產(chǎn)物。因而，文拉法辛及其代謝產(chǎn)物主要通過腎臟排泄。特殊A群的應(yīng)用
年齡和性別：2項(xiàng)由404例患者參加的藥動(dòng)學(xué)研究顯示，在每日服藥2次和3次的患者中其文拉法辛和ODV的血藥濃度均不受年齡和性別的影響。因此一般不必根據(jù)患者的年齡和性別調(diào)整藥物的劑量（見[用法用量]）。
快代謝/慢代謝者：CYP2D6活性較低的患者與快代謝的患者相比具有較高文拉法辛的血藥濃度，因?yàn)槲睦ㄐ梁?DV的總AUC接近，因此也沒有必要在這2組患者中采用不同的劑量。
肝臟疾?。涸?例伴有肝硬化的患者口服文拉法辛后，文拉法辛和ODV的藥物代謝明顯受到影響，肝硬化患者與健康者相比的文拉法辛的消除半衰期延長約30%，藥物清除率下降50%，ODV的消除半衰期延長約60%，藥物清除率下降30%。同時(shí)也注意到藥物的清除率有更大的變化，3例較為嚴(yán)重的肝硬化患者文拉法辛的清除率下降更明顯（約9096）。
在另一項(xiàng)研究中，在正常受試者中(n=21)口服和靜脈注射文拉法辛，按ChiId．鼬1分級(jí)，Child-PughA級(jí)(n=8)，Child．PugllB級(jí)(n=ll)（輕度和中度損害）。文拉法辛口服生利用度增加2—3倍，與正常受試者相比，口服消除半衰期延長至約2倍，而口服清除率也降低了超過一半。在肝功能不全的受試者中，0DV的口服消除半衰期延長了大約40%，而口服清除率和正常受試者相似。注意到受試個(gè)體之間的差異很大。
對(duì)于伴有肝功能不全的患者必須調(diào)整用藥的劑量（見[用法用量]）。
腎臟疾?。号c正常人相比，腎功能不全（GFR為10～70mL/min）的患者，其文拉法辛的消除半衰期延長約50%，清除率下降約24%。對(duì)十透析的患者，文拉法辛的消除半衰期延長約180%．清除率約下降57%。同樣地，在腎功能不全（GFR為lO～70mL/miIl）的患者中,oDV的消除半衰期延長約4096，但清除率沒有變化。接受透析治療的患者，與正常人相比，ODV的清除半衰期延長約142%，清除率下降約56%。同時(shí)需注意這些人群中有較大的個(gè)體差異，在此類患者中應(yīng)用文拉法辛?xí)r必須調(diào)整藥物劑量（見[用法用量]）。

貯藏

25℃以下室溫、干燥處保存。

用法用量

本品推薦劑量為每次75mg，每日一次。二周后根據(jù)病情可增加至150mg/日，如果需要，劑量可進(jìn)一步增至225mg/日。每次劑量的遞增應(yīng)間隔二周左右，不能少于4天。75mg劑量的抗抑郁作用一般可以在治療二周后觀察到。本品應(yīng)與食物同服。用水整粒送服。不能掰開、壓碎、咀嚼，或?qū)⒛z囊化在水中。本品應(yīng)在相同的時(shí)間(早晨或晚間)服用，每日一次。正在服用文拉法辛速釋片的抑郁癥患者可以改換使用怡諾思緩釋膠囊。例如服用文拉法辛速釋片37.5mg每日二次的患者可以換用怡諾思緩釋膠囊75mg每日一次。換藥時(shí)，要根據(jù)患者情況作劑量調(diào)整。腎功能或肝功能損害的患者。腎功能或肝功能損害的患者的文拉法辛和O-去甲基文拉法辛的半衰期延長。因此腎損害患者(GFR=10-70ml/分)，每天給藥總劑量必須降低25-50%。對(duì)輕度肝損害患者，無需調(diào)整劑量。對(duì)中度腎損害(GFR10-30ml/分)或中度肝損害患者，劑量應(yīng)降低50%。對(duì)于某些中度肝損害患者，也可將劑量降低50%以上。對(duì)于每日劑量低于75mg的患者，可以服用文拉法辛速釋片。尚無足夠的資料支持嚴(yán)重腎損害(GFR<10ml/分)或嚴(yán)重肝損害患者使用本品。對(duì)于正在進(jìn)行血液透析的患者，每天給藥總劑量必須降低50%，且只能在透析治療結(jié)束后給藥。老年患者：老年患者無需調(diào)整劑量。然而如同其他的治療，老年患者用藥應(yīng)謹(jǐn)慎(例如，老年患者可能有腎臟損害。參照對(duì)于腎損害的推薦劑量)。應(yīng)使用最低的有效劑量。如果需要增加劑量，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測患者情況。兒童用藥：尚無18歲以下患者使用本品的安全性和有效性的數(shù)據(jù)。維持/持續(xù)/延長治療。醫(yī)師應(yīng)定期再評(píng)價(jià)每個(gè)長期使用怡諾思ò<緩釋膠囊患者的療效。一般認(rèn)為重性抑郁癥急性發(fā)作需要數(shù)月或更長時(shí)間的維持治療。長期治療期間(12個(gè)月)，文拉法辛是有效的。停藥信息：對(duì)其他抗抑郁藥突然停藥的影響已十分了解。在怡諾思ò<緩釋膠囊對(duì)照臨床試驗(yàn)中，未對(duì)其停藥的影響進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。對(duì)怡諾思ò緩釋膠囊逐漸減藥期間或停藥后發(fā)生的事件進(jìn)行的回顧性調(diào)查揭示，以下事件的發(fā)生率至少為，且至少是安慰劑的二倍：頭暈、口干、失眠、惡心、緊張不安和出汗。此外，在文拉法辛速釋片逐漸減藥期間或停藥后發(fā)生的事件的回顧性調(diào)查揭示以下事件的發(fā)生率至少為5%，且至少是安慰劑的二倍：疲勞、頭痛、惡心、頭暈、睡眠障礙和緊張不安。也有報(bào)道腹瀉和輕度躁狂發(fā)作。上市后出現(xiàn)于不同劑量的文拉法辛停藥、降低劑量或逐漸減藥期間的癥狀包括：意識(shí)模糊、感覺異常、出汗、眩暈和嘔吐。因此，使用怡諾思ò緩釋膠囊一周以上的患者如果需要停藥，應(yīng)逐漸減藥，減藥的時(shí)間至少持續(xù)一周;用怡諾思ò緩釋膠囊治療6周或以上的患者如果需要停藥，建議停藥所需的時(shí)間不得少于二周。同時(shí)要監(jiān)測患者，以減少停藥癥狀的危險(xiǎn)。停藥所需的時(shí)間視劑量、療程和患者自身情況而定。（詳見說明書）

性狀

本品內(nèi)容物為白色或類白色球形小丸。