注射用重組葡激酶
日期:2018-12-12 09:04:02
- 批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字S20060080
- 英文名稱:Recombinant Staphylokinase for Injection(r-Sak)
- 商品名:依立通
- 產(chǎn)品類別:生物制品
- 所在地區(qū):四川成都
- 劑型:注射劑
- 規(guī)格:5mg(25萬單位)/瓶
- 生產(chǎn)地址:四川省成都市高新區(qū)高朋東路16號
- 批準(zhǔn)日期:2017-03-10
- 藥品本位碼:86902018000310
相關(guān)疾病
急性心肌梗塞,急性心肌梗塞
適應(yīng)癥
本品適用于成人由冠狀動脈血栓引起的急性心肌梗塞溶栓治療.本品應(yīng)在癥狀發(fā)生后,盡可能早期使用.
不良反應(yīng)
1.出血是使用r-Sak的患者最容易出現(xiàn)的不良反應(yīng),本品在臨床試驗(yàn)中,出血發(fā)生率為24%。部分病人于穿刺部位可發(fā)生皮膚瘀斑,還可出現(xiàn)內(nèi)臟出血包括胃腸道﹑泌尿生殖道和呼吸道甚至顱內(nèi)出血。如果發(fā)生難以控制的大出血,應(yīng)立即停止滴注r-Sak,輸入6一氨基己酸等抗纖溶藥物,并立即輸入新鮮血漿或全血。
2.偶爾發(fā)生發(fā)熱﹑寒戰(zhàn)﹑皮疹﹑發(fā)癢和低血壓等過敏反應(yīng)。如發(fā)生低血壓可暫緩滴注速度。過敏性休克極少發(fā)生,輕微的過敏反應(yīng)可不中斷r-Sak的輸注,嚴(yán)重反應(yīng)需立即停止輸注。并靜注抗組織胺藥物和糖類皮質(zhì)激素。
3.其他反應(yīng),心律失??砂l(fā)生于治療心肌梗塞病例,例如心動過緩﹑心動過速﹑室性早博或室顫等。溶栓后因血栓脫落有時可發(fā)生栓塞性并發(fā)癥,如肺栓塞﹑腦栓塞。也可偶發(fā)膽栓塞及溶血性貧血。
禁忌
以下患者禁用:
1.兩周內(nèi)曾有碰撞或外傷史﹑外科手術(shù)史﹑不能實(shí)施壓迫的血管穿刺﹑分娩史及器官活體組織檢查史者.
2.兩周內(nèi)發(fā)生過胃腸道或泌尿道出血﹑糖尿病性出血性視網(wǎng)膜病,及其它活動性出血者.
3.腦血管意外史.
4.高血壓患者經(jīng)治療后在溶栓前,收縮壓≥180毫米汞柱和(或)舒張壓≥110毫米汞柱.
5.止凝血功能障礙.
6.顱內(nèi)腫瘤﹑動靜脈畸型或動脈瘤.
7.中﹑重度肝腎疾病.
8.左心血栓,如二尖瓣狹窄伴心房纖顫,感染性心內(nèi)膜炎.
9.急性心包炎.
10.妊娠.
11.對葡激酶過
注意事項(xiàng)
1.作為急性心肌梗塞的溶血栓治療,應(yīng)該在癥狀開始后盡早使用,臨床研究結(jié)果表明,癥狀出現(xiàn)后6小時內(nèi)用藥的療效優(yōu)于6~12小時用藥。不推薦用于發(fā)病時間超過12小時者。
2.在溶栓治療期間,必須仔細(xì)觀察所有潛在出血點(diǎn)(如導(dǎo)管插入部位、穿刺點(diǎn)、切開點(diǎn)及肌注部分),如有大血管不可壓迫的穿刺應(yīng)盡量避免(如頸靜脈或鎖骨下靜脈)。
3.用藥期間如必須進(jìn)行動脈穿刺,最好采用上肢末端的血管,便于壓迫止血。穿刺后至少壓迫30分鐘,敷料加壓包扎,反復(fù)觀察有無滲血。
4.用藥期間患者應(yīng)盡量避免肌肉注射和非必須的搬動。
5.下列情況患者慎用:
(1)腦血管疾病;
(2)敗血癥性栓塞性靜脈炎,或在嚴(yán)重感染部位存在動靜脈瘺;
(3)高齡者(>65歲);
(4)患者長期使用口服抗凝劑(如華法林等);
(5)潛在的難以止血的部位出血,或可能明顯增加出血機(jī)會的各種情況。
6.在使用r-Sak兩周后,由于可能產(chǎn)生中和抗體,故不宜再次使用r-Sak。如再發(fā)生梗塞,則應(yīng)采用其他溶栓藥物。
7.已溶解的凍干r-Sak,必須在6小時內(nèi)應(yīng)用。
8.藥瓶破裂、注入溶液后溶解不全或有異物,則禁止使用。
外用藥
否
有效期
24個月
國家/地區(qū)
國產(chǎn)
孕婦及哺乳期婦女用藥
禁用.
兒童用藥
尚未見報道。
老人用藥
65歲以上的老年患者使用的經(jīng)驗(yàn)不充分,需慎用.
藥物相互作用
與阿司匹林同時使用治療急性心肌梗塞具有良好的效果。根據(jù)病情需要可用脂類,β受體阻滯劑,ACE抑制劑,調(diào)脂藥或抗心律失常藥。
藥物過量
如使用藥物過量,易發(fā)生出血,如出血量過大時,可用6-氨基己酸止血,輸新鮮血漿或全血。
藥物毒理
1.本品為利用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的重組葡激酶(r-Sak),具有溶栓作用。其溶栓作用的機(jī)理為:r-Sak與血漿中纖溶酶原形成復(fù)合物,激活纖溶系統(tǒng),促使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶,特異性地降解纖維蛋白,使血栓溶解。豬冠狀動脈血栓溶解試驗(yàn)顯示,r-Sak對冠脈血栓有溶解作用,能縮小冠脈血栓面積,減少心肌缺血程度和心肌缺血范圍,降低CK、CK-MB、LDH活性,縮短優(yōu)球蛋白溶解時間,明顯延長出血時間,對纖溶蛋白原含量無明顯影響,在溶栓時不伴有明顯的纖溶蛋白原降解作用。
2.重復(fù)給藥毒性:大鼠連續(xù)30天腹腔注射r-Sak54×104U/kg、170×104U/kg和537×104U/kg,結(jié)果小劑量組未見到明顯毒性反應(yīng),中、大劑量組可見凝血酶時間延長,AST和ALT升高,其改變在停藥后2周恢復(fù)。恒河猴靜脈注射r-Sak8.14×10U/kg,27×104U/kg和84×104U/kg,每天一次,連續(xù)30天,結(jié)果小劑量組未見到明顯毒性反應(yīng),中、大劑量組可見凝血酶時間明顯延長,其它未見異常。
3.遺傳毒性:鼠傷寒沙門氏菌致突變試驗(yàn)、中國倉鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
藥代動力學(xué)
1.動物藥代動力學(xué)
分布及代謝:大鼠靜注r-Sak428μg/kg劑量后,藥物立即進(jìn)入血液循環(huán),而后分布到各組織臟器中,組織分布含量較高的器官除血液外,于腎、脾、肝、心、胃等其他組織中含量均很低,在所有組織中給藥后5分鐘含量最高,隨時間延長,而逐漸下降,尿和膽汁是主要排泄途徑,給藥428μg/kg劑量后,24小時尿累計排泄量為50.08%,糞便為2.75%,膽汁居中為8.89%,原形物分析結(jié)果血漿中原形藥物占90%以上,尿中原形物占70%以上。
采用同位素示蹤法,對大鼠靜注142.8、428、1286μg/kg三種劑量的r-Sak藥代動力學(xué)研究表明,濃度--時間曲線符合二室模型的特征,半衰期分別為0.0479、0.0472、0.0489hr,濃度--時間曲線下的面積(AAUC)分別為3.507、8.352、38.415μg/ml.hr,與劑量呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)r=0.98。
2.人體藥代動力學(xué)
對健康中國受試者進(jìn)行I期臨床藥代動力學(xué)研究,受試者體重范圍55~73Kg,平均62.72±5.4Kg,靜脈給予r-Sak10mg/人,劑量范圍0.137~0.182mg/Kg,平均0.160±0.013mg/Kg。試驗(yàn)結(jié)果表明,r-Sak以勻速在30分鐘靜脈滴入后,15分鐘內(nèi)能在體內(nèi)迅速分布,30分鐘時血藥濃度為最高,其藥代動力學(xué)特征符合二室模型。
3.主要藥代動力學(xué)參數(shù)為:
中心室分布容積(Vc):4.45±1.62L
血藥濃度一時間曲線下面積():89935±13228minng/ml
藥物總清除率(CL):6.30±1.05L/h
分布相半衰期:13.30±2.06min
消除相半衰期:67.94±21.39min
4.臨床研究
臨床試驗(yàn)進(jìn)行了I期、Ⅱ期及開放試驗(yàn)。I期臨床完成了健康人耐受和藥代動力學(xué)試驗(yàn)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)為隨機(jī)、單盲、對照試驗(yàn)。治療組用r-Sak15mg,對照組用國產(chǎn)重組鏈激酶(r-Sk)。本試驗(yàn)入選131例急性心肌梗塞患者,其中r-SaK試驗(yàn)組68例,r-SK對照組63例;試驗(yàn)組和對照組接受靜脈溶栓治療距發(fā)病的平均時間(4.10±2.07小時,4.28±2.53小時)無顯著差異,血管開通率臨床判斷結(jié)果為:試驗(yàn)組的血管開通率(82.35%)顯著高于對照組(65.08%)(p=0.024);6小時內(nèi)溶栓開通率試驗(yàn)組為84.75%,對照組為70.00%(p=0.0641)。6~12小時溶栓的開通率在試驗(yàn)組為66.67%,對照組為46.15%(p=0.4149)。在接受溶栓后90分鐘冠狀動脈造影,血管開通率在試驗(yàn)組(82.76%)顯著高于對照組(52.00%)(p=0.015),TIMI3級兩組分別為72.41%(試驗(yàn)組)和40.00%(對照組)(p=0.043)。兩組在溶栓前、溶栓后3小時及24小時測定血漿纖維蛋白原水平,試驗(yàn)組在治療前后各時間點(diǎn)纖維蛋白原水平無顯著變化,而對照組在溶栓后3小時纖維蛋白原水平顯著下降(p=0.001),顯示試驗(yàn)藥不降低血漿中纖維蛋白原水平,而對照藥則會引起其改變。之后又進(jìn)行了r-Sak15mg開放試驗(yàn)61例,r-SaK10mg開放試驗(yàn)104例(每毫克標(biāo)定為50,000AU活性單位,以下相同),開放試驗(yàn)采取擴(kuò)大的多中心試驗(yàn),本試驗(yàn)中,r-Sak15mg劑量組和10mg劑量組雖屬非同期和非隨機(jī)對照試驗(yàn),但由于兩組臨床基線資料相似,可比較兩種劑量的溶栓效果和安全性。研究結(jié)果為:可供評價的15mg劑量組病例數(shù)為129例,10mg組為104例,臨床判斷血管開通率r-Sak15mg劑量組為81.1%,10mg劑量組為77.9%,冠狀動脈造影血管開通率r-Sak15mg劑量組為78.9%(TIMI3級68.4%),10mg劑量組為78.6%(TIMI3級69.0%),兩劑量組結(jié)果相似。出血性不良反應(yīng)r-SaK10mg劑量組(24.0%)低于15mg劑量組(42.6%),低劑量組皮膚、粘膜、泌尿道、消化道及呼吸道出血均有所降低。腦出血兩劑量組相似(r-Sak15mg組2例和10mg組2例分別為1.6%和1.9%)。在15mg劑量組共死亡8例,死亡原因分別是腦出血2例,消化道出血1例,心源性休克4例和猝死1例,10mg劑量組死亡9例,其中5例死于心源性休克,3例死于心源性猝死,1例為溶栓后腦血管意外。
試驗(yàn)結(jié)果表明,r-Sak是一種較為安全和有效的靜脈溶栓劑。r-Sak劑量從15mg減為10mg,血管開通率并不降低,而出血并發(fā)癥卻有減少傾向,故推薦r-Sak用于AMI靜脈溶栓治療的劑量以10mg為宜。在選用r-Sak溶栓治療前,應(yīng)注意有出血傾向的高危患者,避免發(fā)生嚴(yán)重出血事件。
用法用量
r-Sak只能靜脈滴注.取本品500,000單位(AU)用生理鹽水50ml溶解后,30分鐘內(nèi)靜脈滴入,給藥前先靜脈注射肝素鈉60U/kg,給藥后用靜脈輸液泵滴注肝素鈉,第1小時12U/kg,以后按aPTT維持在50~70秒為標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整肝素劑量,最高劑量不超過1000U/h,維持48小時,此后皮射低分子肝素7500U,每12小時一次,連續(xù)3天.另外,在r-Sak靜脈滴入前嚼服阿司匹林0.2g,以后每天0.3g,一天一次,晨服,直至出院.
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陽春玉液
國藥準(zhǔn)字Z20054431
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復(fù)方藍(lán)棕果片
國藥準(zhǔn)字H20064477
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注射用胸腺五肽
國藥準(zhǔn)字H20052086
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注射用胸腺五肽
國藥準(zhǔn)字H20020532
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滅菌注射用水
國藥準(zhǔn)字H20059624