相關(guān)疾病

心力衰竭,心力衰竭

適應(yīng)癥

本品適用于患有休息或輕微活動(dòng)時(shí)呼吸困難的急性失代償心力衰竭患者的靜脈治療。按NYHA分級大于II級。

不良反應(yīng)

重組人腦利鈉肽給藥最常見的不良反應(yīng)為低血壓，其它不良反應(yīng)多表現(xiàn)為頭痛、惡心、室速、血肌酐升高等。表1中詳細(xì)列出了在已經(jīng)完成的臨床試驗(yàn)中，與重組人腦利鈉肽治療可能有關(guān)的不良反應(yīng)。表1．研究過程中發(fā)生被認(rèn)為與用藥相關(guān)的不良反應(yīng)包括所有治療過程中報(bào)告的不良反應(yīng)。

禁忌

禁用于對重組人腦利鈉肽中的任何一種成分過敏的患者和有心源性休克或收縮壓＜90mmHg的患者。應(yīng)避免在被懷疑有或已知有低心臟充盈壓的患者中使用重組人腦利鈉肽。

注意事項(xiàng)

一般注意事項(xiàng)：應(yīng)該適當(dāng)預(yù)防本品在采用注射方式給藥時(shí)可能有過敏等反應(yīng)的發(fā)生。目前還沒有在采用重組人腦利鈉肽治療時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)發(fā)生的報(bào)道。不建議那些不適合使用擴(kuò)血管藥物的患者如：那些有嚴(yán)重瓣膜狹窄、限制性或阻塞性心肌病、限制性心包炎、心包填塞或其它心輸出依賴靜脈回流或被懷疑存在心臟低充盈壓的患者（見禁忌）。腎功能：在一些敏感人群中，重組人腦利鈉肽可能對腎臟功能有影響。在那些腎臟功能可能依賴于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的嚴(yán)重心衰患者，采用重組人腦利鈉肽的治療可能引起高氮血癥。急性腎衰和需要進(jìn)行腎透析時(shí)，請監(jiān)測血液生化指標(biāo)，特別是血清肌酐升高情況。心血管：在國外進(jìn)行的VMAC試驗(yàn)和在國內(nèi)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，采用重組人腦利鈉肽治療均有低血壓的發(fā)生。當(dāng)出現(xiàn)低血壓時(shí)，重組人腦利鈉肽治療組癥狀性低血壓的持續(xù)時(shí)間（平均2.2小時(shí)）比甘油治療組更長（平均0.7小時(shí)）。因此，在采用重組人腦利鈉肽治療時(shí)，應(yīng)該密切監(jiān)視血壓。當(dāng)?shù)脱獕喊l(fā)生時(shí)，應(yīng)該降低給藥劑量或停止給藥?；€期血壓＜100mmHg的患者出現(xiàn)低血壓的發(fā)生率更高，因此，在這類患者中采用重組人腦利鈉肽治療應(yīng)更加謹(jǐn)慎。當(dāng)重組人腦利鈉肽與其它可能造成低血壓的藥物合用時(shí)，低血壓的發(fā)生率可能增加。過敏試驗(yàn)：目前在國內(nèi)外的臨床試驗(yàn)中均未發(fā)生過有關(guān)本品的過敏反應(yīng)報(bào)道，并在上市后的實(shí)際應(yīng)用中也沒有對患者進(jìn)行過敏試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查：在臨床試驗(yàn)中，僅發(fā)現(xiàn)過1例患者有一過性血肌酐升高的現(xiàn)象。對死亡率的影響：與最重要的對照藥甘油比較，本品也表現(xiàn)出與國外品大致相同的趨勢。對于死亡率的影響尚待臨床進(jìn)一步研究。藥物濫用和依賴：目前國內(nèi)外均未專門進(jìn)行過這方面的研究。

包裝

0.5mg/瓶/盒

類型

處方藥

醫(yī)保

非醫(yī)保

外用藥

否

有效期

18個(gè)月

國家/地區(qū)

國產(chǎn)

兒童用藥

目前國內(nèi)外均未確定重組人腦利鈉肽在兒童患者中使用時(shí)的安全性和有效性。

老人用藥

未發(fā)現(xiàn)老年患者和年輕患者在使用重組人腦利鈉肽時(shí)存在差異。

藥物相互作用

盡管在國內(nèi)外的臨床試驗(yàn)中，存在許多藥物與重組人腦利鈉肽合用的情況，但目前還沒有進(jìn)行過專門的試驗(yàn)來證實(shí)注射用人腦利鈉肽與其它藥物的相互作用。除了觀察到同時(shí)采用口服血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑與重組人腦利鈉肽合用時(shí)癥狀性低血壓的發(fā)生率升高外（見注意事項(xiàng)：心血管），還沒有觀察到其它的藥物相互作用現(xiàn)象。本品未排斥利尿劑使用。重組人腦利鈉肽曾經(jīng)和其它藥物包括：利尿藥、地高辛、口服血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、抗凝藥、口服的鹽類藥物、他汀類藥物、第三類抗心律失常藥物、β-受體拮抗劑、多巴酚酊胺，鈣通道拮抗劑、血管緊張素II受體拮抗劑以及多巴胺合用，盡管沒有進(jìn)行過專門的對血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)影響的評價(jià)，但沒有證據(jù)提示存在任何有臨床意義的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的相互影響。目前還沒有評價(jià)過與靜脈注射用擴(kuò)血管藥物如：甘油、硝普鈉、米力農(nóng)或靜脈注射的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑合用的情況。

藥物過量

藥物過量的可預(yù)期的反應(yīng)為過度的血壓降低，發(fā)生這種情況時(shí)，可采取停止給藥、降低劑量和適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測手段。嚴(yán)重時(shí)，可采取擴(kuò)容治療。

藥物毒理

藥物類別人腦利鈉肽是B型利鈉肽，為人體分泌的一種內(nèi)源性，在病因誘導(dǎo)下發(fā)生心力衰竭后人體應(yīng)激大量產(chǎn)生的一種補(bǔ)充代償?shù)臋C(jī)制。本品為一種通過重組DNA技術(shù)用大腸桿菌生產(chǎn)的無菌凍干制劑，與心室肌產(chǎn)生的內(nèi)源性腦利鈉肽有相同的氨基酸序列。作用機(jī)制人腦利鈉肽與特異性的利鈉肽受體（該受體與鳥苷酸環(huán)化酶相藕聯(lián)）相結(jié)合，引起了細(xì)胞內(nèi)環(huán)單磷酸鳥苷(cGMP)的濃度升高和平滑肌細(xì)胞的舒張。作為第二信使，cGMP能擴(kuò)張動(dòng)脈和靜脈，迅速降低全身動(dòng)脈壓、右房壓和肺毛細(xì)管楔壓，從而降低心臟的前后負(fù)荷，并迅速減輕心衰患者的呼吸困難程度和全身癥狀。腦利鈉肽是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的天然拮抗劑，它可以拮抗心肌細(xì)胞、心纖維原細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)皮素、去甲腎上腺素和醛固酮。它可以提高腎小球?yàn)V過率，增強(qiáng)鈉的排泄，減少腎素和醛固酮的分泌，亦抵制后葉加壓素及交感神經(jīng)的保鈉保水、升高血壓作用。腦利鈉肽參與了血壓、血容量以及水鹽平衡的調(diào)節(jié)，增加血管通透性，降低體循環(huán)血管阻力及血漿容量，從而降低了心臟前、后負(fù)荷，并增加心輸出量。本品沒有正性肌力作用，不增加心肌的耗氧。臨床藥理整個(gè)試驗(yàn)共在全國12家心血管臨床研究基地進(jìn)行，共計(jì)209例受試者隨機(jī)人組并接受藥物治療（本品組105例，對照組104例），其中導(dǎo)管組103例（本品組51例，對照組52例），非導(dǎo)管組106例（本品組54例，對照組52例）。療效分析方面，血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)評估，用藥前后肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)比較，(ITT)人群分析，本品組和對照組在用藥后均呈現(xiàn)下降趨勢。本品組在用藥24小時(shí)結(jié)束時(shí)肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)平均下降9.13mmHg，對照組在用藥24小時(shí)結(jié)束時(shí)肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)平均下降4.56mmHg，兩組間變化值比較，具有顯著差異(P=0.0368)。符合方案人群（PP人群）分析，兩組間變化值比較，具有顯著差異(P=0.0368)。本品組肺動(dòng)脈壓(PAP)檢測值的調(diào)整平均值在用藥30分鐘，1小時(shí)，2小時(shí)及24小時(shí)，與對照組相比均有顯著差異(P＜0.05)，在用藥24小時(shí)，試驗(yàn)組和對照組的PAP檢測均值分別下降10.82mmHg及4.09mmHg。兩組間其它時(shí)間點(diǎn)的PAP檢測值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。Cl檢測值的均值變化，重組人腦利鈉肽組在用藥1小時(shí)及用藥24小時(shí)各上升0.05L/min/m2，對照組分別上升0.11L/min/m2與0.10L/min/m2，但試驗(yàn)組和對照組在用藥1小時(shí)及用藥24小時(shí)的Cl檢測均值變化值的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，均無顯著差異。RAP檢測值的均值變化，本品組在用藥1小時(shí)和用藥24小時(shí)，分別下降2.55mmHg與4.83mmHg，對照組在用藥1小時(shí)上升2.57mmHg，在用藥24小時(shí)下降1.19mmHg。但本品組和對照組在用藥1小時(shí)及用藥24小時(shí)的RAP調(diào)整平均值的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，均無顯著差異。血流動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示，在24小時(shí)用藥期間，對血流動(dòng)力學(xué)功能的改善明顯優(yōu)于甘油的作用。兩組間用藥24小時(shí)結(jié)束時(shí)呼吸困難及全身臨床狀況好轉(zhuǎn)率的比較，ITT人群和PP人群分析，本品組的呼吸困難及全身臨床狀況好轉(zhuǎn)率明顯高于對照組(P＜0.05)。在用藥30分鐘，1小時(shí)，2小時(shí)，4小時(shí)，8小時(shí)，12小時(shí)時(shí)間點(diǎn)的兩組間呼吸困難好轉(zhuǎn)率比較，重組人腦利鈉肽組亦明顯高于對照組(P＜0.05)

藥代動(dòng)力學(xué)

本品人體藥代動(dòng)力學(xué)尚未系統(tǒng)的國內(nèi)研究資料。清除：人體內(nèi)的人腦利鈉肽以下三種獨(dú)立的機(jī)制從循環(huán)系統(tǒng)中清除（按重要性大小進(jìn)行排序）：1）通過與細(xì)胞表面的清除性受體結(jié)合隨后進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)并被溶酶體中的蛋白酶水解；2）被內(nèi)肽酶如在血管內(nèi)皮上的中性內(nèi)肽酶所水解切割；3）通過腎臟過濾清除(＜2%)。特殊人群：盡管重組人腦利鈉肽部分通過腎臟清除，但臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明伴有腎功能不全的患者并不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。在伴有慢性腎功能不全的患者（血清肌酐范圍：2mg/dL至4.3mg/dL）和有正常腎功能的患者之間，重組人腦利鈉肽對肺毛細(xì)管楔壓(PCWP)、心指數(shù)(CI)和血管收縮壓(SBP)的影響并不存在顯著的差異。該藥物的清除并不明顯受年齡、性別、內(nèi)源性腦利鈉肽的基礎(chǔ)濃度、充血性心力衰竭的嚴(yán)重程度（以PCWP的基礎(chǔ)值、CI的基礎(chǔ)值以及NYHA的分級標(biāo)準(zhǔn)分級）等因素的影響。

貯藏

室溫下（不超過30℃）避光貯藏，2-8℃條件下保存最佳。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBS00502005

用法用量

使用方法采用按負(fù)荷劑量靜脈推注本品，隨后按維持劑量進(jìn)行靜脈滴注。推薦的常用劑量本品首先以1.5μg/kg靜脈沖擊后，以0.0075μg/kg/min的速度連續(xù)靜脈滴注。劑量范圍負(fù)荷劑量：1.5-2μg/kg，維持劑量速率：0.0075-O.01μg/kg/min。（建議開始靜脈滴注的維持劑量速率為：0.0075μg/kg/min）。調(diào)整增加滴注給藥速率需謹(jǐn)慎。用藥方式本品國內(nèi)臨床采用連續(xù)靜脈滴注24小時(shí)的給藥方式。劑量調(diào)整的最佳方法在給藥期間應(yīng)密切監(jiān)視血壓變化。如果在給藥期間發(fā)生低血壓，則應(yīng)降低給藥劑量或停止給藥并開始其它恢復(fù)血壓的措施（如輸液、改變體位等）。由于重組人腦利鈉肽引起的低血壓作用的持續(xù)時(shí)間可能較長（平均2.2小時(shí)），所以在重新給藥開始前，必須設(shè)置一個(gè)觀察期。靜脈用藥液的制備不得與其他廠家同類產(chǎn)品混用。盡量使用同批號(hào)產(chǎn)品。從裝有250ml稀釋液的輸液袋中分3次抽取稀釋液（推薦稀釋液：5%葡萄糖注射液、0.9%生理鹽水、含5%葡萄糖和0.45%NaCl注射液、含5%葡萄糖和0.2%NaCl注射液），每次抽出1.5ml，分別加入到3個(gè)重組人腦利鈉肽的制劑瓶中（若患者的體重比較輕，沒有必要同時(shí)稀釋三支藥物時(shí)，可以采用：從裝有100ml稀釋液的輸液袋中抽取稀釋液16.7ml棄用，并再從該輸液袋中抽出1.5ml，加入到其中的一支重組人腦利鈉肽的制劑瓶中，若需要第二支藥品時(shí)，再按照上述方法進(jìn)行稀釋）。勿震搖藥瓶，輕輕地?fù)u動(dòng)藥瓶，使瓶中包括瓶塞在內(nèi)的所有部分都能與稀釋液接觸，保證藥物充分溶解，只可使用清澈無色的溶液。從3個(gè)藥瓶中分別抽出溶解后的重組人腦利鈉肽藥液，全部注入到容量為250ml的靜脈輸液袋中，此時(shí)在輸液袋中本品的藥物濃度大約為6μg/mL。反復(fù)翻轉(zhuǎn)輸液袋，使藥物充分混勻（對采用100ml輸液袋的體重較輕患者，從已經(jīng)初步稀釋的一個(gè)藥瓶中抽出溶解后的重組人腦利鈉肽藥液，全部注入到上述已經(jīng)棄用16.7ml稀釋液，規(guī)格為100ml的靜脈輸液袋中，此時(shí)在輸液袋中本品的藥物濃度大約為6μg/ml，反復(fù)翻轉(zhuǎn)輸液袋，使藥物充分混勻）。在患者建立靜脈通路進(jìn)行靜脈推注和滴注之前，準(zhǔn)備一個(gè)25mL的輸液針筒。按照上述方法準(zhǔn)備好輸液袋后，抽取給予靜脈沖擊量的重組人腦利鈉肽藥液（見下表），以大約60秒的時(shí)間將輸液針筒中的藥液通過靜脈推注入血管，然后以0.075mL/kg/hr的速率靜脈滴本品，即滴注的劑量為0.0075μg/kg/min。換算準(zhǔn)確的給予靜脈沖擊的藥液體積及0.0075μg/kg/min的靜脈滴注的速率，可參考以下的公式（或參照以下的給藥劑量表格）：藥物配制后的穩(wěn)定性由于藥物中不含防腐劑，必須在24小時(shí)內(nèi)使用溶解后的藥液。無論任何情況下，在使用非胃腸道途徑的藥品之前，應(yīng)該肉眼觀察藥液中是否存在微粒、變色等情況。溶解后的本品，無論在室溫(20-25℃)或在冷藏(2-8℃)條件下的最長放置時(shí)間均不得超過24小時(shí)。配伍禁忌重組人腦利鈉肽在物理和化學(xué)性質(zhì)上與肝素、胰島素、布美他尼、依那普利拉、依他尼酸(ethacrynatesodium)、肼苯噠嗪和速尿這類注射劑相排斥，不能允許采用重組人腦利鈉肽與這些藥物在同一條靜脈導(dǎo)管中同時(shí)輸注。防腐劑偏亞氫鈉與重組人腦利鈉肽相排斥。因此，含有偏亞氫鈉的注射藥物不能與重組人腦利鈉肽在相同的輸液管中同時(shí)使用。在重組人腦利鈉肽與這些與之相排斥的藥物使用的間期，必須對導(dǎo)管進(jìn)行沖洗。重組人腦利鈉肽能與肝素結(jié)合，能夠與被肝素包被過的導(dǎo)管的內(nèi)層結(jié)合，從而有時(shí)就可能降低重組人腦利鈉肽進(jìn)入患者體內(nèi)的量。因此，禁止采用肝素包被過的導(dǎo)管輸注重組人腦利鈉肽。但分別采用單獨(dú)的導(dǎo)管同時(shí)輸注肝素是允許的。