相關(guān)疾病

2型糖尿病,2型糖尿病,2型糖尿病

適應(yīng)癥

本品用于2型糖尿病的初始治療，用于改善單獨采取飲食、運動療法不能充分控制血糖的2型糖尿病。

不良反應(yīng)

1.大于5%的臨床不良反應(yīng)有上呼吸道感染、腹瀉、眩暈、高血壓、惡心、嘔吐。低血糖
2.在一項使用二甲雙胍格列吡嗪片250mg/2.5mg和500mg/2.5mg，的對照臨床試驗中，記錄出現(xiàn)低血糖癥狀（如頭暈、發(fā)抖、出汗、饑餓感等）以及手指血糖測定消費結(jié)果≤50mg/dl的患者數(shù)量分別為：格列吡嗪5例（2.9%），二甲雙胍0例（0%），二甲雙胍格列吡嗪250mg/2.5mg13例（7.6%），二甲雙胍格列吡嗪500mg/2.5mg16例（9.3%）。
3.胃腸道反應(yīng);在初始治療試驗中出現(xiàn)最多的臨床不良反應(yīng)為腹瀉和惡心/嘔吐，這些癥狀的發(fā)生率在使用兩種規(guī)格的二甲雙胍格列吡嗪片中均低于單獨使用二甲雙胍。有4例（1.2%）患者在初始治療時因胃腸道反應(yīng)而停止給予二甲雙胍格列吡嗪片。在二線治療中，使用二甲雙胍格列吡嗪片、二甲雙胍和格列吡嗪發(fā)生的腹瀉、惡心/嘔吐以及腹痛等胃腸道癥狀情況基本相似。

禁忌

二甲雙胍格列吡嗪片在以下患者中禁用：
1.由于心血管衰竭（休克）、急性心肌梗塞和敗血癥所引起的腎病或腎功能不全患者（例如男性血清肌酐水平≥1.5mg/dl，女性≥1.4mg/dl或肌酐清除不正常）。
2.需用治療的充血性心臟衰竭患者。
3.對格列吡嗪或鹽酸二甲雙胍過敏患者。
4.急慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病酮癥酸中毒患者，伴有昏迷或沒有昏迷癥狀。糖尿病酮癥酸中毒須用胰島素治療。
5.接受血管中給予碘酸鹽對照物進行放射研究的患者應(yīng)暫停使用二甲雙胍格列吡嗪片，因為這類產(chǎn)品可能導(dǎo)致急性腎功能改變。

注意事項

1.警告
(1)乳酸酸中毒：乳酸酸中毒是使用本品時由于二甲雙胍的蓄積導(dǎo)致的一種少見但是嚴(yán)重的代謝并發(fā)癥。當(dāng)發(fā)生乳酸酸中毒時，大約50%的患者危及生命。許多病理生理狀態(tài)下會出現(xiàn)乳酸酸中毒，包括糖尿病、明顯的組織低灌注和低氧血癥時。乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高(>5mmol/L)，血酸堿度降低，陰離子間隙增加的電解質(zhì)紊亂和乳酸/酸比值升高。當(dāng)二甲雙胍涉及乳酸酸中毒的病因時，發(fā)現(xiàn)血漿二甲雙胍的濃度通常>5μg/mL。
①據(jù)報道，接受鹽酸二甲雙胍治療的患者乳酸性酸中毒的發(fā)病率是很低的。(大約0.03例/1000患者年，大約0.015例死亡患者/1000患者年)所報道的病例主要發(fā)生在有明顯腎功能障礙的患者，包括腎臟本身病變和腎臟的低灌注，這通常發(fā)生在合并多種內(nèi)外科問題接受多種藥物治療的患者。存在需要藥物治療的充血性心衰的患者，特別是那些存在低灌注和低氧血癥危險的不穩(wěn)定和急性充血性心衰的患者發(fā)生乳酸酸中毒的危險性提高。發(fā)生乳酸酸中毒的危險性隨著腎功能障礙的程度和年齡的增高而增高。服用本品的患者應(yīng)規(guī)律檢測腎功能，服用最小有效劑量的鹽酸二甲雙胍緩釋片，能夠明顯降低乳酸酸中毒的發(fā)生率，特別是老年患者治療過程中要嚴(yán)密檢測腎功能。≥80歲的糖尿病患者由于更容易發(fā)生乳酸酸中毒，不推薦首選本品治療，除非肌酐清除率的測定提示腎功能沒有降低。另外，當(dāng)任何出現(xiàn)低氧血癥、脫水和敗血癥情況下，都應(yīng)迅速停用。由于肝功能受損會明顯限制乳酸的清除能力，在有臨床和實驗室證據(jù)的肝臟疾病患者應(yīng)避免使用本品。因為酒精使鹽酸二甲雙胍對乳酸代謝發(fā)生作用，所以服用本品的患者都應(yīng)避免突然或長期飲用過量酒精。另外，使用血管內(nèi)放射造影檢查或?qū)徍送饪剖中g(shù)之前都應(yīng)暫時停用。(見一般注意事項)
②乳酸酸中毒的發(fā)生往往是隱蔽的，僅伴有一些非特征性的癥狀例如不適、肌痛、呼吸困難，嗜睡和非特征性的腹部不適。酸中毒更明顯時可能伴有低體溫、低血壓和難治性心律失常。患者和他們的醫(yī)生應(yīng)當(dāng)知道這些癥狀可能的重要性，當(dāng)出現(xiàn)這些癥狀時應(yīng)當(dāng)建議患者立即就醫(yī)(見一般注意事項)。本品應(yīng)當(dāng)停用至這種情況完全緩解。如果有提示，血清電解質(zhì)水平、酮體、血糖水平、血酸堿度、乳酸鹽水平甚至二甲雙胍水平的測定是有用的。如果患者服用任何劑量治療初期都出現(xiàn)胃腸道癥狀，這可能與藥物無關(guān)。隨后出現(xiàn)的胃腸道癥狀可能是由于乳酸酸中毒或其他疾病。
服用本品的患者，空腹血漿乳酸鹽水平如超過正常范圍高限但低于5mmol/L并不一定意味著即將發(fā)生乳酸酸中毒，可能是由于其他機制造成的。例如糖尿病控制不良、肥胖、高強度的體力活動或者由于處理樣本的技術(shù)緣故。(見一般注意事項)
(2)伴有代謝性酸中毒的任何糖尿病患者，如缺乏酮癥酸中毒的證據(jù)(酮尿或酮血癥)則都應(yīng)疑診乳酸酸中毒。
乳酸酸中毒是必須在醫(yī)院治療的急癥。服用本品的乳酸酸中毒患者應(yīng)立即停藥并及時進行支持診斷的檢查。由于鹽酸二甲雙胍是可以被透析出來的，(血液動力學(xué)狀況良好的時候清除速度可以達(dá)到的170毫升/分鐘)，并因此建議立即進行透析治療糾正酸中毒、排出蓄積的二甲雙胍。經(jīng)過這樣的治療通常癥狀會迅速緩解恢復(fù)。(見禁忌和一般注意事項)
2.一般注意事項：
(1)監(jiān)測腎功能――二甲雙胍已知是經(jīng)過腎臟排泄，隨著腎功能受損的程度的增加，二甲雙胍蓄積和發(fā)生乳酸性酸中毒的危險性隨之增加。因此血清肌酐水平超過相應(yīng)年齡的正常高限的患者不應(yīng)該接受本品治療。由于腎臟功能隨著年齡有所下降，接受治療的老年患者應(yīng)當(dāng)在保證足夠的降糖作用下調(diào)整至最小劑量。老年患者，特別是年齡≥80歲的患者應(yīng)當(dāng)常規(guī)檢測腎臟功能，通常不應(yīng)調(diào)至最大劑量。(見警告和【用法用量】)
(2)開始治療前以及此后至少每年應(yīng)檢測、評價腎功能。而預(yù)料到會發(fā)生腎功能障礙的患者，應(yīng)當(dāng)更頻繁的檢測腎臟功能，一旦出現(xiàn)腎功能受損的證據(jù)則停用。
(3)影響腎功能或二甲雙胍分布的藥物的合并使用――可能影響腎功能或者導(dǎo)致血流動力學(xué)明顯改變以及干擾二甲雙胍分布的合用藥物，例如通過腎小管排泌清除的陽離子藥物應(yīng)當(dāng)慎用。(見【藥物相互作用】)
(4)血管內(nèi)注射碘化造影劑進行放射檢查(例如靜脈泌尿系造影、靜脈膽道造影、血管造影和靜脈注射造影劑的CT檢查)―靜脈內(nèi)使用碘化物對照檢查會導(dǎo)致腎功能的急性改變，接受二甲雙胍治療的患者可能會發(fā)生乳酸酸中毒(見【禁忌】)。因此，計劃作這類檢查的患者，檢查前至檢查后48小時應(yīng)當(dāng)暫時停用本品，直到腎功能恢復(fù)至正常后再次用藥。
(5)組織缺氧狀態(tài)――任何原因引起的心血管功能衰竭(休克)、急性充血性心衰、急性心肌梗塞或其他以低氧血癥為特征的情況可以伴發(fā)乳酸酸中毒，也可以導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥。本品治療的患者出現(xiàn)上述情況時應(yīng)立即停藥。
(6)外科手術(shù)――需接受外科手術(shù)的患者應(yīng)當(dāng)暫時停用本品(除了不限制進食和液體的小手術(shù))，直到飲食恢復(fù)，腎功能恢復(fù)后再開始服用。
(7)飲酒――已知酒精能夠影響二甲雙胍對乳酸代謝的作用。因此應(yīng)當(dāng)警告接受本品治療的患者避免突然或長期的過量飲酒。
(8)肝功能受損――一些乳酸酸中毒的患者合并有肝功能損害，因此通常情況下有肝臟疾病的臨床或試驗室證據(jù)的患者應(yīng)避免使用本品。
(9)維生素B12水平――據(jù)報道，鹽酸二甲雙胍片在為期29周的臨床對照試驗中觀察到大約7%的患者既往血清維生素B12水平正常，服藥后降至正常水平以下，但不伴有臨床表現(xiàn)。這種降低可能是由于干擾了B12內(nèi)因子復(fù)合物對維生素B12的吸收，維生素水平B12的降低很少伴發(fā)貧血，停用鹽酸二甲雙胍片或補充維生素B12后能迅速恢復(fù)。建議服用本品的患者應(yīng)當(dāng)每年測定血液學(xué)參數(shù)，出現(xiàn)明顯的異常時應(yīng)該進行恰當(dāng)?shù)姆治龊椭委煛?br/> (10)某些患者(那些攝入或吸收維生素B12和鈣不足的患者)可能更容易發(fā)生維生素B12水平的降低。這種患者每隔2～3年測定一次血清維生素B12水平是有益的。
(11)既往控制良好的2型糖尿病患者臨床情況發(fā)生變化――既往服用二甲雙胍治療血糖控制良好的2型糖尿病患者出現(xiàn)實驗室化驗異常或臨床異常(特別是乏力或難于言表的不適)應(yīng)當(dāng)迅速尋找酮癥酸中毒或乳酸酸中毒的證據(jù)。測定包括血清電解質(zhì)、酮體、血糖、血酸堿度、乳酸鹽、酸鹽和二甲雙胍水平。存在任何類型的酸中毒都立即停用，開始其他恰當(dāng)?shù)闹委煼椒ā?見警告)
(12)低血糖――單獨接受本品治療的患者正常情況下不會產(chǎn)生低血糖，但當(dāng)進食過少，或大運動量后沒有補充足夠的熱量，與其他降糖藥物聯(lián)合使用(例如磺脲類藥物和胰島素)，飲酒等情況下會出現(xiàn)低血糖。
(13)老年、衰弱或營養(yǎng)不良的患者，以及腎上腺和垂體功能低減、酒精中毒的患者更易發(fā)生低血糖。老年患者和服用β-腎上腺阻滯劑的患者的低血糖很難辨認(rèn)。
(14)血糖控制不良――固定服用某種降糖藥物的患者發(fā)生應(yīng)激時，例如發(fā)熱、昏迷、感染和外科手術(shù)，血糖會暫時控制不良。這時，必須停用本品，暫時改用胰島素，待急性狀態(tài)緩解后可以再恢復(fù)使用。
(15)經(jīng)過一段時間的應(yīng)用，口服降糖藥的降糖作用會有所降低。這種現(xiàn)象可能是由于潛在疾病的進展或?qū)λ幬锏姆磻?yīng)降低，被稱為繼發(fā)失效，應(yīng)當(dāng)與治療開始時由于藥物不起作用引起的原發(fā)失效相鑒別。本品或磺脲類藥物單獨治療，以及本品聯(lián)合磺脲類藥物治療都可能發(fā)生繼發(fā)失效。這時應(yīng)當(dāng)考慮改變治療、包括開始胰島素治療。

包裝

盒裝，本品為復(fù)方制劑,其組份為:每片中含格列吡嗪2.5mg,鹽酸二甲雙胍500mg。

類型

處方藥

醫(yī)保

非醫(yī)保

外用藥

否

有效期

24個月

國家/地區(qū)

國產(chǎn)

孕婦及哺乳期婦女用藥

不推薦二甲雙胍格列吡嗪片在妊娠期中使用。

兒童用藥

本品在兒童中使用的安全性和有效性尚未確立，故兒童禁用本品。

老人用藥

1.無論在初始治療或二線治療試驗中，均沒有發(fā)現(xiàn)老年患者與較年輕患者之間總體有效性和安全性有任何差異。在其他報道的臨床實踐中也沒有發(fā)現(xiàn)老年患者與較年輕患者之間反應(yīng)性的差異，但不能排除年齡較大個體患者有更高的敏感性。
2.已知鹽酸二甲雙胍主要經(jīng)腎臟排泄，且腎功能受損患者對該藥存在嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險，本品只可在腎功能正常的患者中使用。因為年齡增加與腎功能降低有關(guān)，本品在年齡較大的患者中應(yīng)慎用。劑量選擇應(yīng)慎重并根據(jù)定期、仔細(xì)的腎功能監(jiān)測情況確定。一般情況下，老年患者不得增加到本品的最大使用劑量。

藥物相互作用

1.二甲雙胍格列吡嗪片:某些藥物可能產(chǎn)生高血糖，導(dǎo)致對血糖控制功能的喪失，這些藥物包括噻嗪類及其他利尿劑、皮質(zhì)激素類、酚噻嗪類、甲狀腺產(chǎn)品類、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙酸、擬交感神經(jīng)類藥物、鈣通道阻滯劑和異煙肼。當(dāng)服用上述藥物的患者接受本品治療時，應(yīng)密切觀察血糖控制作用的喪失。而當(dāng)接受本品治療的患者停止使用這些藥物時應(yīng)密切觀察患者出現(xiàn)低血糖。二甲雙胍與血漿蛋白的結(jié)合率幾乎可以忽略不計，故與和血清蛋白廣泛結(jié)合的磺脲類藥物相比，二甲雙胍與蛋白結(jié)合率高的藥物如水楊酸鹽、磺胺類、氯霉素和丙磺舒發(fā)生相互作用的可能性很小。
2.格列吡嗪:磺脲類致低血糖作用可被某些藥物增強，包括非甾體抗炎藥、某些氮唑類以及其他與蛋白高度結(jié)合的藥物如水楊酸鹽、磺胺類、氟霉素、丙磺舒、香豆索類、單胺氧化酶抑制劑和β-腎上腺素阻滯劑。當(dāng)服用上述藥物的患者接受本品治療時，應(yīng)密切觀察低血糖的發(fā)生，而當(dāng)接受本品治療的患者停止使用上述藥物時，應(yīng)密切監(jiān)測患者血糖控制作用的喪失。體外與人血清結(jié)合試驗研究表明，格列吡嗪的結(jié)合與磺丁脲不同，并且不與水楊酸鹽和雙香豆素發(fā)生相互作用，然而，將這些結(jié)果推及至臨床情形以及本品與這類制劑合用時應(yīng)予慎重。
據(jù)報道口服咪康唑與降糖藥能發(fā)生潛在的相互作用導(dǎo)致嚴(yán)重的低血糖，但尚不清楚通過靜脈、局部和給予咪康唑制劑是否也會發(fā)生這種相互作用。在正常志愿者中進行的安慰劑對照交叉研究顯示了同時給予氟康唑和格列吡嗪會產(chǎn)生這種作用，所有受試者先單獨接受格列吡嗪，此后給予7天每日口服一次100mg的氟康唑，結(jié)果給予氟康唑后格列吡嗪的AUC平均百分比增加56.9%（范圍：35%～81%）。
3.鹽酸二甲雙胍
(1)呋塞咪:在健康受試者中進行的單劑量二甲雙胍-呋塞咪的藥物相互作用試驗結(jié)果顯示，兩種藥物的藥代動力學(xué)參數(shù)均受到同時給藥的影響，呋塞咪可使二甲雙胍血漿Cmax增加22%、AUC增加15%，但二甲雙胍的腎臟清除率沒有明顯變化。當(dāng)與二甲雙胍合用時，呋塞咪的Cmax和AUC分別比單用時減少31%和12%．末端半衰期降低32%，但腎臟清除率沒有明顯變化。尚沒有關(guān)于二甲雙胍和呋塞咪長期合用相互作用的資料。
(2)硝苯地平:在健康志愿者中進行的單劑量、二甲雙胍-硝苯地平的藥物相互作用試驗結(jié)果顯示，同時給予硝苯地平分別使二甲雙胍的血漿Cmax和AUC增加20%和9%，尿中的排泄量增加，而Tmax和半衰期不受影響，硝苯地平似乎能增強二甲雙胍的吸收，但二甲雙胍對硝苯地平的影響很小。
(3)陽離子藥物:經(jīng)腎小管清除的陽離子藥物（如阿米洛利、地高辛、、普魯卡因胺、喹納定、奎寧、雷尼替丁、氨苯蝶啶、甲氧芐啶或萬古霉素），理論上可通過競爭普通腎小管運輸系統(tǒng)而可能與二甲雙胍發(fā)生相互作用。在健康志愿者中進行的單劑量和多劑量、二甲雙胍-西米替丁藥物相互作用研究中證實了兩者的相互作用，二甲雙胍在血漿和全血中的峰濃度均增加60%．AUC值增加40%、單劑量研究中的消除相半衰期未見改變。二甲雙胍對西米替丁的藥代動力學(xué)沒有影響。雖然這種相互作用只是理論上的（西米替丁除外），對于正在接受主要經(jīng)過腎小管系統(tǒng)分泌的藥物的患者應(yīng)密切監(jiān)測，并建議對本品和干擾藥物的劑量進行調(diào)整。
4.其它:在健康志愿者單劑量藥物相互作用研究中，二甲雙胍與普萘洛爾以及二甲雙胍與布洛芬的藥代動力學(xué)不受同時給藥的影響。

藥物過量

1.格列吡嗪:磺脲類包括格列吡嗪的藥物過量可導(dǎo)致低血糖，未出現(xiàn)意識喪失和神經(jīng)癥狀的輕度低血糖癥狀應(yīng)采取積極的口服葡萄糖以及調(diào)整給藥劑量和/或飲食方式等措施進行治療。應(yīng)持續(xù)對患者進行密切監(jiān)測直到確信患者已脫離危險。嚴(yán)重的低血糖反應(yīng)如昏迷、癲癇發(fā)作以及其他神經(jīng)損害的發(fā)生率很低，但需要給予急診處理以及住院治療。如果懷疑或診斷患者為低血糖引起的昏迷，應(yīng)立即靜脈注射50%濃度的葡萄糖液，隨后靜脈輸注濃度較稀的10%葡萄糖液。輸注速度為維持血糖水平高于100mg/dL，因為即使在臨床上出現(xiàn)明顯的恢復(fù)后也可能再次發(fā)生低血糖，故應(yīng)密切監(jiān)測患者至少24-48小時。肝病患者血漿中格列吡嗪的清除期將會延長。因為格列吡嗪與蛋白發(fā)生廣泛的結(jié)合，故血液透析似乎并無益處。
2.鹽酸二甲雙胍:包括攝取量超過50g時會發(fā)生鹽酸二甲雙胍的藥物過量，根據(jù)報道大約有10%的病例出現(xiàn)低血糖，但尚不確定其原因與鹽酸二甲雙胍有關(guān)。據(jù)報道二甲雙胍藥物過量的患者中乳酸性酸中毒的發(fā)生率約為32%（見警告），在血液動力學(xué)良妤的條件下，二甲雙胍透析的清除率可以達(dá)到170ml/min，因此，對疑有二甲雙胍藥物過量的患者采用血液透析來除去蓄積的藥物是一種有效的方法。

藥物毒理

1.藥理作用
本品為格列吡嗪與鹽酸二甲雙胍的復(fù)方制劑，兩種藥物通過互補的作用機制，改善2型糖尿病患者的血糖控制。
(1)格列吡嗪通過刺激胰腺中胰島素的釋放來降低血糖，這種作用依賴于胰島中的功能性β細(xì)胞。胰腺外作用在口服磺脲類藥物的降糖機制中可能也發(fā)揮一定的作用。格列吡嗪長期降糖的作用機制尚不完全明確。在人體中，格列吡嗪通過進餐刺激胰島素的分泌。即使長期服用格列吡嗪，在禁食狀態(tài)下胰島素水平也不會升高，但在服藥至少6個月后餐后胰島素的反應(yīng)仍能得到提高。
(2)鹽酸二甲雙胍能夠改善2型糖尿病患者對葡萄糖的耐受性，降低基礎(chǔ)血糖和餐后血糖。鹽酸二甲雙胍能夠降低肝糖的生成，減少腸道對葡萄糖的吸收，通過增加外周葡萄糖的攝取和利用來提高胰島素的敏感性。
2.毒性研究
(1)遺傳毒性：格列吡嗪的細(xì)菌和人體致突變試驗結(jié)果均為陰性。鹽酸二甲雙胍在體外Ames試驗、小鼠淋巴瘤細(xì)胞基因突變試驗、人淋巴瘤細(xì)胞染色體畸變試驗和在體小鼠微核試驗中的結(jié)果均為陰性。
(2)生殖毒性：在劑量達(dá)到臨床最大用量的75倍時，格列吡嗪在5mg/kg-50mg/kg劑量范圍內(nèi)在大鼠生殖毒性試驗中顯示出輕度的胚胎毒性，這種作用發(fā)生在圍產(chǎn)期，且與格列吡嗪的藥理作用有關(guān)。在大鼠和家兔試驗中沒有發(fā)現(xiàn)格列吡嗪具有致畸作用。鹽酸二甲雙胍在劑量為本品中二甲雙胍每日最高用量的3倍時對雌性和雄性大鼠生育力均無影響。在劑量分別為本品中二甲雙胍每日最高用量的2倍和6倍時，在大鼠和家兔中無致畸作用。
(3)致癌性：在給藥20個月的大鼠試驗和給藥18個月的小鼠試驗中，格列吡嗪在劑量達(dá)到臨床最大用量的75倍時沒有顯示出致癌性。在給藥104周的大鼠試驗和給藥91周的小鼠試驗中，鹽酸二甲雙胍的劑量在本品中二甲雙胍每日最高用量的4倍（按體表面積折算）時，在小鼠和雄性大鼠中均未顯示出致癌性，但該劑量可引起雌性大鼠良性子宮間質(zhì)息肉的發(fā)生率升高。

藥代動力學(xué)

1.吸收和生物利用度
(1)METAGLIP在健康志愿者單劑口服本晶的研究中，METAGLIP（格列吡嗪/鹽酸二甲雙胍片）5mg/500mg的生物利用度等同于格列吡嗪片5mg:(GLUCOTROL)和鹽酸二甲雙胍500mg(GLUCOPHAGE)一起服用。一次給予健康志愿者METAGLIP5mg/500mg與20%葡萄糖溶液，或20%葡萄糖溶液和食物同服，食物對本品格列吡嗪的峰值濃度(Cmax)影響較小，對其藥一時曲線下面積(AUC)無影響；給予相同規(guī)格的本品時，進食與空腹給予20%葡萄糖溶液相比，其格列吡嗪組分的達(dá)峰時間（Tmax）延遲1小時。此外，食物可使二甲雙胍組分的Cmax下降約14%．使二甲雙胍的Tmax延長1小時，而對AUC無影響。
(2)格列吡嗪:胃腸道吸收迅速、完全。單劑量口服1～3小時達(dá)到峰值。重復(fù)給藥，格列吡嗪在血漿中無蓄積。健康志愿者中單劑給藥總的吸收及分布不受食物的影響，但吸收時間延遲約40min。
(3)鹽酸二甲雙胍:空腹下口服500mg鹽酸二甲雙胍的絕對生物利用度大約為50%-60%。單劑口服500mg、1500mg以及從850到2250mg二甲雙胍片的研究顯示，吸收量不隨劑量增加而成比例增長，其原因是吸收減少而不是清除發(fā)生變化。進食可降低鹽酸二甲雙胍吸收程度且略微延遲吸收，進食條件下給于單劑最850mg二甲雙胍片，與空腹時服用相比，食物使二甲雙胍的峰濃度減少約40%，AUC減少約25%，并使血漿濃度達(dá)峰時間延遲35min。
2.分布
(1)格列吡嗪:健康志愿者口服或靜脈注射給予格列吡嗪1h后，血清蛋白結(jié)合率均為98%～99%。靜脈給予格列吡嗪后的表觀分布容積為11升，顯示其主要分布于細(xì)胞外液中。通過放射自顯影未在檢測到雄性和雌性小鼠的腦和脊髓、以及妊娠的小鼠的胚胎中檢測有格列吡嗪或其代謝物。在另一項研究中，給予放射性標(biāo)記的格列吡嗪后，在大鼠胚胎中檢測到極少量的放射活度。
(2)鹽酸二甲雙胍:單劑量口服二甲雙胍850mg，表觀分布容積(V/F)約為654±358L。二甲雙胍?guī)缀醪慌c血漿蛋白結(jié)合。二甲雙胍逐步進入紅細(xì)胞，這種分布與時間有關(guān)。按常規(guī)臨床劑量及給藥方式，24～48小時內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度，其一般小于1μg/ml。在臨床對照實驗中，二甲雙胍在最大給藥劑量下，其最大血漿濃度不超過5μg/ml。
3.代謝和消除
(1)格列吡嗪:格列吡嗪代謝廣泛且主要在肝臟代謝，主要的代謝物為無活性的羥基化物質(zhì)和極性結(jié)合物，主要經(jīng)尿液排出體外。在尿液中發(fā)現(xiàn)不足10%的格列毗嗪原形藥。在健康志愿者中，無論靜脈或口服給藥，格列吡嗪的消除半衰期均為2--4小時，且兩種給藥途徑的代謝和清除模式相似，說明格列吡嗪的首過代謝不明顯。
(2)鹽酸二甲雙胍:健康受試者單劑量靜脈給藥后，二甲雙胍以原形藥隨尿液排泄，不經(jīng)肝臟代謝，也不經(jīng)膽汁排泄，腎臟清除率大約是肌酐清除率的3.5倍，表明腎小管分泌是二甲雙胍的主要清除途徑?？诜纂p胍，大約90%被吸收的約物在24小時內(nèi)從經(jīng)腎臟清除，血漿消除半衰期大約為6.2h。二甲雙胍在血液中的消除半衰期約為17.6小時，其可能分布在紅細(xì)胞中。

貯藏

密封，置陰涼處。

用法用量

1.本品應(yīng)根據(jù)有效性和耐受性進行個體化給藥，且不得超過最大推薦給藥劑量即每日20mg格列毗嗪2000mg二甲雙胍。本品應(yīng)與食物一起服用且從較低劑量開始給藥，按下述方法逐步增大劑量以避免低血糖（主要由格列毗嗪引起），減少胃腸道不良反應(yīng)（主要由二甲雙胍引起），并針對不同患者確定能充分控制血糖的最低有效劑量。
2.在初始治療及劑量調(diào)整時期，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)难潜O(jiān)測措施以檢測患者對本品的治療反應(yīng)，并確定最低有效劑量。此后應(yīng)以約三個月為間隔期測定HbA1c（糖化血紅蛋白）以評估治療的有效性。對所有2型糖尿病患者治療的目的是降低FPG、PPG和HbA1c，盡可能使其達(dá)到正常或接近正常值。較理想的是使用HbA1c值來評價對治療的反應(yīng)，因為該值比僅用FPG能更好地反映長期血糖控制情況。
3.沒有進行研究來專門考察使用格列吡嗪（或其他磺脲類藥物）與二甲雙胍聯(lián)合用藥的患者在轉(zhuǎn)換本品后的安全性和有效性。這些患者仍然可能會出現(xiàn)血糖控制的變化，發(fā)生高血糖或低血糖。2型糖尿病治療的任何改變都應(yīng)被仔細(xì)并適當(dāng)?shù)乇O(jiān)測。
4.本品作為初始治療：對于僅采取飲食及運動療法不能滿意控制高血糖的2型糖尿病患者，推薦的本品起始劑量為250mg/2.5mg．每日一次，與食物一起服用。對FPG為280mg/dl～320mg/dl范圍內(nèi)的患者可考慮起始劑量為二甲雙胍格列吡嗪500mg/2.5mg，每日兩次。二甲雙胍格列吡嗪在FPG值超過320mg/dl患者中的有效性尚未確立。為了將血糖控制在適當(dāng)水平，劑量增大方式可采取每隔2周增加每日一片，直到達(dá)到最大劑量1000mg/10mg或2000mg/10mg，并且分幾次給藥。在使用本品進行初始治療的試驗中，尚沒有每日給藥總劑量超過2000mg/10mg的臨床使用經(jīng)驗。