相關(guān)疾病

巨細胞病毒感染,巨細胞病毒病,免疫功能缺陷,艾滋病,巨細胞病毒性視網(wǎng)膜炎,艾滋病

適應癥

1.預防可能發(fā)生于有巨細胞病毒感染風險的器官移植受者的巨細胞病毒病。
2.治療免疫功能缺陷患者（包括艾滋病患者）發(fā)生的巨細胞病毒性視網(wǎng)膜炎。

不良反應

1.本品可引起粒細胞減少、中性白細胞減少及血小板減少。罕見：頭痛、頭昏、呼吸困難、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、厭食、消化道出血、心律失常、血壓升高或血壓降低、寒戰(zhàn)、血尿素氮增加、脫發(fā)、瘙癢、蕁麻疹、血糖降低、浮腫、周身不適、肌酐增加、嗜伊紅細胞增多癥等。
2.有巨細胞病毒感染性視網(wǎng)膜炎的艾滋病患者可出現(xiàn)視網(wǎng)膜剝離。

禁忌

對本品或阿昔洛韋過敏者禁用。

注意事項

1.一次最大劑量為6mg/kg，充分溶解后，緩慢靜滴。溶液呈強堿性，故滴注時間不得少于1小時，避免與皮膚、粘膜接觸，避免液體滲漏到血管外組織。
2.白細胞計數(shù)低于500/mm3或血小板計數(shù)低于25，000/mm3患者慎用。
3.腎功能損害患者慎用。

外用藥

否

有效期

24個月

國家/地區(qū)

國產(chǎn)

孕婦及哺乳期婦女用藥

1.本品治療劑量下可引起胎兒畸形，沒有進行孕婦用藥安全性對照性研究，孕婦只有在獲益大于胎兒致畸風險時使用。
2.尚不清楚本品是否經(jīng)乳汁分泌，哺乳期婦女用藥時，應停止哺乳。

兒童用藥

兒童用藥的安全性及有效性尚未確立。只有在利害評估獲益大于風險時使用。

老人用藥

老年人用藥無特殊。如腎功能減退應酌情使用。

藥物相互作用

1.地丹諾辛：在口腹本品前2小時或同時服用地丹諾辛，可使地丹諾新穩(wěn)態(tài)AUC0-24增加111±114%。在口服本品前2小時服用地丹若辛，更昔洛韋的穩(wěn)態(tài)AUC下降21±17%，但兩藥同時使用時更昔洛韋的AUC不受影響。兩種藥物的腎清除率均沒有顯著改變。
2.齊多夫定：當口服本品每次1000mg，每8小時1次和齊多夫定每次1000mg，每4小時1次時，更昔洛韋的平均穩(wěn)態(tài)AUC0-24下降17±25%。齊多夫定穩(wěn)態(tài)AUC0-24增中19±27%。由于齊多夫定與更昔洛韋均有可能引起中性粒細胞減少和貧血，一些患者可能不能耐受兩種藥物的全量聯(lián)合使用。
3.丙磺舒：當口服本品每次1000mg，每8小時1次和丙黃舒每次500mg，每6小時1次時，更昔洛韋的平均穩(wěn)態(tài)AUC0-24增加53±91%，腎清除率降低22±20%，這種相互作用與競爭腎小管分泌有關(guān)。
4.培南-西司他?。和瑫r接受本品和培南-西司他丁的患者有出現(xiàn)無顯著特點的癲癇發(fā)作的報道，故除非潛在狹益超過風險，這些藥物不可同時使用。
5.其他藥物：抑制快速分裂細胞群如骨髓、精原細胞、皮膚生發(fā)層和胃腸道粘膜細胞復制的藥物與更昔洛韋合用均可增加毒性，因此，此類藥物如氨苯砜、戊烷脒、5-氟胞嘧啶、長春新堿、長春堿、阿霉素、二性霉素B、甲氧芐氨嘧啶/黃胺甲基異惡唑復合物或其他核苷類似物僅可在潛在狹益超過風險時與本品同時使用。

藥物過量

1.文獻報道：1例合并巨細胞病毒性結(jié)腸炎的成年艾滋病患者，高劑量使用該品（每天3000mg）2天后，出現(xiàn)嚴重的不可逆性全血細胞減少，繼而發(fā)展為惡性消化道癥狀和急性腎功能衰竭而不得不進行血液透析，最終死于惡液質(zhì)。
2.其他過量的不良反應包括持續(xù)性骨髓抑制、不可逆性中性粒細胞減少、肝炎、腎毒性、肌酐升高、癲癇發(fā)作。
3.一例成年患者玻璃體內(nèi)過量注射后引起短暫視覺喪失和視網(wǎng)膜中心動脈閉塞。

藥物毒理

1.本品為一種2‘—脫氧鳥嘌呤核苷的類似物，可抑制皰疹病毒的復制。其作用機理是：更昔洛韋首先被巨細胞病毒（CMV）編碼的蛋白激酶同系物磷酸化成單磷酸鹽，再通過細胞激酶進一步磷酸化成二磷酸鹽和三磷酸鹽。
2.在CMV感染的細胞內(nèi)，三磷酸鹽的水平比非感染細胞中的水平高100倍，提示本品在感染的細胞中可優(yōu)先磷酸化。更昔洛韋一旦形成三磷酸鹽，能在CMV感染的細胞內(nèi)持續(xù)數(shù)天。
3.更昔洛韋的三磷酸鹽能通過以下方式抑制病毒的DNA合成：
(1)競爭性地抑制病毒DNA聚合酶。
(2)共同進入病毒DNA內(nèi)，從而導致病毒DNA延長的終止。
4.遺傳毒性：本品Ames試驗結(jié)果陰性。體外試驗中，更昔洛韋可增加小鼠淋巴瘤細胞的突變和人淋巴細胞DNA的損傷。在小鼠微核試驗中，更昔洛韋靜脈注射給藥量相當于臨床暴露量的2.8至10倍時，有致裂變作用，但在與臨床暴露量相當時無此作用。
5.生殖毒性：
(1)雌性小鼠靜脈給予更昔洛韋的暴露量約為臨床暴露量的1.7倍時，可引起交配行為減少，生育能力減低，并增加胚胎死亡率。
(2)每日口服或靜脈給予本品0.2-10mg/kg時，可引起雄性小鼠生育力下降，并降低小鼠和狗的生精能力。
(3)更昔洛韋靜脈給藥，對家兔和小鼠均顯示有胚胎毒性，并對家兔有致畸作用。
(4)在相當于2倍臨床暴露量下，至少85％的家兔和小鼠出現(xiàn)胚胎重吸收。
(5)在家兔觀察到的作用包括：胚胎生長遲緩，胚胎死亡，致畸或母體毒性。
(6)致畸作用包括：上顎裂，無眼畸形，小眼畸形，器官發(fā)育不全（腎和胰腺），腦積水和短頜。在小鼠，可觀察到母體胚胎毒性和胚胎死亡。雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期，每日靜脈給予更昔洛韋（相當于臨床暴露量的1.7倍），可引起達1月齡的雄性動物后代睪丸和精囊發(fā)育不全，以及胃的非腺體區(qū)病理改變。
6.致癌性：
(1)小鼠長期（18個月）經(jīng)口給予更昔洛韋劑量為20和1000mg/kg/日時，有致癌作用。
(2)當劑量為1000mg/kg/日時，顯著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃（非腺性粘膜）、雌性小鼠生殖組織（卵巢，子宮，乳腺，腺和）及肝臟的腫瘤發(fā)生率。
(3)當劑量為20mg/kg/日時，輕度增加雄性小鼠包皮腺和副淚腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝臟的腫瘤發(fā)生率。
(4)當小鼠服用更昔洛韋劑量為1mg/kg/日時，未觀察到致癌作用。

藥代動力學

1.吸收：在饑餓狀態(tài)下口服更昔洛韋的絕對生物利用度大約為5％，進食后為6％至9％。當進餐時口服更昔洛韋劑量3g/日（500mg每3小時一次，每日6次和1000mg每日3次），用24小時血清濃度時間曲線下面積（AUC）和最大血清濃度（Cmax）測定穩(wěn)態(tài)吸收程度，兩種服用方法得到的結(jié)果相似，分別為AUC0-2415.9±4.2和15.4±4.3μgh／m，Cmax1.02±0.21和1.18±0.36μg／ml。
2.分布：靜脈給藥后，更昔洛韋穩(wěn)態(tài)分布容積為0.74±0.15L/kg?？诜苿?，未觀察到AUC和用藥者體重（范圍：55至128kg）之間的相關(guān)性，不需根據(jù)體重確定口服劑量。在更昔洛韋濃度為0.5至51μg/ml下血漿蛋白結(jié)合率為1％至2％。
3.代謝：單次口服14C標記的更昔洛韋1000mg后，86±3％的服用量經(jīng)糞便排泄，5±1％經(jīng)尿液排泄。尿液和糞便內(nèi)得到的代謝產(chǎn)物的放射性不超過1％和2％。
4.清除：口服時，日總劑量4g呈線形動力學。更昔洛韋的主要排泄途徑是通過腎小球濾過和主動的腎小管分泌以原型藥物經(jīng)腎臟排泌。口服更昔洛韋后，在24小時內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)。口服后腎臟清除率為3.1±1.2ml/min/kg?？诜o藥后半衰期為4.8±0.9小時。
5.特殊人群：腎臟損害：44例實體器官移植受體或HIV陽性患者口服本品后，隨著腎功能下降，出現(xiàn)更昔洛韋清除率明顯降低AUCC0-24增加。因此，有必要對腎功能不全患者調(diào)整更昔洛韋的劑量。血液透析可使更昔洛韋的血漿濃度降低50％。
6.種族和性別：每次口吸服1000mg，每8小時一次，顯示黑種人（16％）和西班牙裔（20％）患者的穩(wěn)態(tài)Cmax和AUC0-24與白種人相比，呈較低的趨勢。未觀察到男性和女性（12％）之間的差異。

貯藏

遮光，密封保存。

用法用量

本品臨床上用于靜脈滴注。
1.治療巨細胞病毒感染性視網(wǎng)膜炎：
(1)腎功能正常者誘導期：靜脈滴注，每次5mg/kg，一日2次，連用14～21天。
(2)維持期：靜脈滴注,每次5mg/kg，為一日1次,連用7天,或一次6mg/kg,一日1次,連用5天維持治療。每次靜脈滴注時間不少于1小時?；蜃襻t(yī)囑。
2.預防可能發(fā)生于接受器官移植者的巨細胞病毒感染：腎功能正常者：靜脈滴注，一次5mg/kg，每12小時一次，連用7天～14天后，改為一次5mg/kg，一日1次，一周用7天，或一次6mg/kg，一日1次，每周用5天，或遵醫(yī)囑。每次靜脈滴注時間不少于1小時。
3.本品靜脈滴注時，配置方法如下：首先根據(jù)患者體重確定使用劑量，用適量注射用水或生理鹽水使之溶解，濃度達50mg/ml，再注入0.9%氯化鈉溶液、5%葡萄糖溶液、林格氏液或乳酸林格氏液100ml中靜脈緩慢滴注，滴注液濃度不得大于10mg/ml。