相關(guān)疾病

睪丸癌,小細(xì)胞肺癌,睪丸腫瘤,肺癌

適應(yīng)癥

本品適用于治療下列腫瘤：難治性睪丸腫瘤——經(jīng)合適手術(shù)，化療及放療后的難治性睪丸腫瘤患者，可用本品與其他獲準(zhǔn)使用的化療藥物聯(lián)合治療。小細(xì)胞肺癌——注射用磷酸依托泊苷聯(lián)合其他獲準(zhǔn)使用的化療藥物作為小細(xì)胞肺癌患者的一線藥物。

不良反應(yīng)

最常見的臨床不良反應(yīng)是白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少:1.血液系統(tǒng)的毒性:磷酸依托泊苷的骨髓抑制效應(yīng)呈劑量相關(guān)性，對白細(xì)胞的抑制效應(yīng)在用藥后第15～22天達(dá)峰，對中性粒細(xì)胞的抑制效應(yīng)在用藥后第12～19天達(dá)峰，對血小板的抑制效應(yīng)在用藥后第10～15天達(dá)峰。骨髓相通常于用藥后第21天恢復(fù)正常，尚未見藥物蓄積中毒的報(bào)道。2.消化系統(tǒng)的毒性:主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、一般為輕到中度，常用止吐方法即可控制該不良反應(yīng)。3.循環(huán)系統(tǒng)的毒性:臨床研究中，靜脈輸注磷酸依托泊苷可使患者血壓升高或降低，治療期間若發(fā)生有臨床意義的血壓升高或降低可采用適當(dāng)?shù)膶ΠY治療方法。4.過敏反應(yīng):約有3%的患者在輸注藥物過程中可發(fā)生過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為畏寒、寒戰(zhàn)、心動(dòng)過速、支氣管痙攣、呼吸困難、發(fā)熱、出汗、皮膚瘙癢、血壓升高或下降、意識喪失、惡心嘔吐。停止輸注藥物或采用對癥支持治療通?？删徑?，但該不良反應(yīng)也可為致死性的。初次輸注磷酸依托泊苷即可發(fā)生類過敏反應(yīng)，出現(xiàn)面部/舌腫脹、咳嗽、出汗、紫紺、喉頭緊迫感、喉頭痙攣、背痛和/或意識喪失，出現(xiàn)呼吸暫停的報(bào)道罕見。5.脫發(fā):44%的患者可出現(xiàn)可逆性脫發(fā)，偶可出現(xiàn)全禿。6.皮膚毒性:在臨床劑量下偶可出現(xiàn)皮疹、蕁麻疹和/或皮膚瘙癢等不良反應(yīng)。7.其他毒性反應(yīng):少數(shù)患者可出現(xiàn)味覺異常、發(fā)熱、色素沉著、腹痛、便秘、吞咽困難、一過性皮質(zhì)盲和神經(jīng)炎等不良反應(yīng)，中毒性肝炎罕見。

禁忌

凡既往對磷酸依托泊苷、依托泊苷和本品中任一組分過敏的患者禁用。

注意事項(xiàng)

1.本品的多數(shù)不良反應(yīng)如及時(shí)發(fā)現(xiàn).及時(shí)治療均是可逆性的，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)應(yīng)立即減量或停藥，并視病情采取相應(yīng)治療措施，重新用藥前應(yīng)權(quán)衡利弊，嚴(yán)密監(jiān)測，高度警惕可能發(fā)生的不良反應(yīng)。2.血漿蛋白水平低下的患者更易發(fā)生不良反應(yīng)。3.每個(gè)療程開始前應(yīng)進(jìn)行血液學(xué)檢查，血小板計(jì)數(shù)

包裝

0.1g

類型

處方藥

醫(yī)保

醫(yī)保甲類

外用藥

否

有效期

24個(gè)月

國家/地區(qū)

國產(chǎn)

孕婦及哺乳期婦女用藥

由于依托泊苷的致畸性試驗(yàn)結(jié)果為陽性，故磷酸依托泊苷可能也具有致畸性，孕婦應(yīng)在充分權(quán)衡利弊后決定是否使用本品，育齡婦女使用本品期間應(yīng)采取有效避孕措施，對在使用本品期間懷孕的婦女，醫(yī)生應(yīng)及時(shí)向其說明藥物對胎兒的可能影響。目前尚不清楚本品是否能泌入乳汁，哺乳期婦女應(yīng)充分權(quán)衡利弊后在停止哺乳和停止用藥之間作出選擇。

兒童用藥

尚未明確兒童使用本品的安全性和有效性，但已有兒童對依托泊苷過敏的報(bào)導(dǎo)。

藥物相互作用

1.由于本品有明顯的骨髓抑制作用，故與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用時(shí)應(yīng)密切注意骨髓抑制的情況。2.因本品具有免疫抑制作用，故可能影響預(yù)防接種的效果。3.停止使用本品后3個(gè)月內(nèi)不宜接種病毒疫苗。4.由于本品與血漿蛋白的結(jié)合率高，故影響血漿蛋白結(jié)合率的藥物可影響本品的清除率。5.與大劑量環(huán)孢菌素(血藥濃度>2000ng/ml)同時(shí)使用可使依托泊苷的總清除率下降38%。6.本品與磷酸化酶抑制劑(如鹽酸左旋咪唑)同時(shí)使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

藥物過量

目前尚無依托泊苷過量的解。

藥物毒理

本品為影響蛋白質(zhì)合成的細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，在體內(nèi)磷酸依托泊苷需經(jīng)去磷酸化轉(zhuǎn)化成活性形式（依托泊苷）后發(fā)揮作用。磷酸依托泊苷的作用機(jī)制與依托泊苷相同，作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，形成穩(wěn)定的藥物-酶-DNA可逆性復(fù)合物，阻礙DNA修復(fù)。在體外試驗(yàn)中磷酸依托泊苷的細(xì)胞毒性顯著低于依托泊苷。

藥代動(dòng)力學(xué)

靜脈注射磷酸依托泊苷后藥物在血液中迅速地完全轉(zhuǎn)化為依托泊苷。臨床研究表明，磷酸依托泊苷和依托泊苷具有生物等效性，靜脈注射等摩爾的磷酸依托泊苷和依托泊苷，二者的生物利用度之間無顯著性差異。
靜脈注射依托泊苷的分布半衰期約為1.5小時(shí)，穩(wěn)態(tài)平均分布容積為8～29L或7～17L/m2，終末消除半衰期為4～11小時(shí)，依托泊苷有兩條消除途徑，一條是腎臟途徑，另一條是代謝和膽汁排泄，尿中依托泊苷的主要代謝產(chǎn)物是其內(nèi)酯環(huán)打開所形成的羥酸（4’-去甲基差向鬼臼毒素-9-（4，60-（R）乙叉雙香豆素-β-D-吡喃葡萄糖苷）），此外還有CYP4503A4同功酶催化依托泊苷的二甲氧酚環(huán)發(fā)生氧位去甲基化形成的兒茶酚產(chǎn)物以及依托泊苷的葡萄糖酸及結(jié)合物，機(jī)體的總清除率為33～48ml/min/m2或16～36ml/min/m2之間，且總清除率與劑量無相關(guān)性。依托泊苷主要經(jīng)腎臟排泄，成人靜脈注射72～290mg/m2依托泊苷，有42～67%的藥物經(jīng)腎臟排入尿液中，16%的藥物隨膽汁排入糞便中，尿液中原形藥物低于給藥量的50%，兒童靜脈注射依托泊苷后24小時(shí)腎臟的排泄率約為55%。連續(xù)使用100mg/m2依托泊苷4～5天，藥物在血漿中無蓄積性。在體外試驗(yàn)中依托泊苷與人血漿蛋白具有高度的結(jié)合力（97%），主要與白蛋白結(jié)合，血白蛋白水平和游離型依托泊苷呈顯著負(fù)相關(guān),在小兒中，依托泊苷的腎臟清除率和血漿白蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，體外試驗(yàn)中保泰松可影響依托泊苷和血漿蛋白的結(jié)合，體內(nèi)試驗(yàn)中水楊酸鈉和阿司匹林等在有效血藥濃度范圍內(nèi)均可影響依托泊苷與蛋白的結(jié)合。
依托泊苷較難透過血腦屏障，腦脊液和腦腫瘤中的藥物濃度低于腦外腫瘤和血漿中的藥物濃度，給藥2～20小時(shí)后約為血藥濃度的1～10%。正常肺組織中的濃度高于轉(zhuǎn)移性肺部腫瘤的濃度，子宮正常組織和和原發(fā)腫瘤中的藥物濃度相似。

貯藏

密封，置陰涼處。

用法用量

1.依托泊苷合并其他認(rèn)可的化療藥治療睪丸癌患者的常用劑量為50～100mg/m2/日，連續(xù)5天，或50～100mg/m2/日，第1、3、5天給藥。應(yīng)據(jù)此使用磷酸依托泊苷等效劑量。
2.依托泊苷與其他認(rèn)可的化療藥合并用于小細(xì)胞肺癌的常用劑量是從35mg/m2/日連續(xù)4天至50mg/m2/日連續(xù)5天，磷酸依托泊苷則應(yīng)用等效劑量。3.本品為供靜脈輸注的制劑，輸注速率為5～210分鐘，使用前先用5ml或10ml無菌注射用水、5%葡萄糖溶液、生理鹽水、苯甲醇抑菌注射液或苯甲醇抑菌注射用氯化鈉溶液在包裝小瓶內(nèi)溶解為相當(dāng)于依托泊苷20mg/ml或10mg/ml（即磷酸依托泊苷22.7mg/ml或11.4mg/ml）的溶液備用，該溶液可直接使用或進(jìn)一步用5%葡萄糖溶液、生理鹽水稀釋使用，最低濃度為0.1mg/ml的依托泊苷（即0.114mg/ml的磷酸依托泊苷）。