相關(guān)疾病

晚期乳腺癌,轉(zhuǎn)移性乳腺癌,晚期非小細胞肺癌,轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌,晚期非小細胞肺癌

適應(yīng)癥

1.多西他賽適于先期化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。除非屬于臨床禁忌，先期治療應(yīng)包括蒽環(huán)類抗癌藥。
2.多西他賽適于使用以順鉑為主的化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的治療。

不良反應(yīng)

1.骨髓抑制:中性粒細胞減少是最常見的副反應(yīng)而且通常較嚴重（低于500個/mm3），可逆轉(zhuǎn)且不蓄積。
2.過敏反應(yīng):部分病例可發(fā)生嚴重過敏反應(yīng)，其特征為低血壓與支氣管痙攣，需要中斷治療。停止滴注并立即治療后病人可恢復(fù)正常。部分病例也可發(fā)生輕度過敏反應(yīng)。如臉紅，伴有或不伴有搔癢的紅斑，胸悶，背痛，呼吸困難，藥物熱或寒戰(zhàn)。
3.皮膚反應(yīng)常表現(xiàn)為紅斑，主要見于手﹑足，也可發(fā)生在臂部，臉部及胸部的局部皮疹，有時伴有搔癢。皮疹通?？赡茉诘巫⒍辔魉惡笠恢軆?nèi)發(fā)生，但可在下次滴注前恢復(fù)。嚴重癥狀如皮疹后出現(xiàn)脫皮則極少發(fā)生?？赡軙l(fā)生指（趾）甲病變。以色素沉著或變淡為特點，有時發(fā)生疼痛和指甲脫落。
4.體液潴留包括水腫，也有報道極少數(shù)病例發(fā)生胸腔積液，腹水，心包積液，毛細血管通透性增加以及體重增加。經(jīng)過4周期治療或累積劑量400mg/m2后，下肢發(fā)生液體潴留，并可能發(fā)展至全身水腫，同時體重增加3公斤或2公斤以上。在停止多西他賽治療后，液體潴留逐漸消失。為了減少液體潴留，應(yīng)給病人預(yù)防性使用皮質(zhì)。
5.可能發(fā)生惡心，嘔吐或腹瀉等胃腸道反應(yīng)。
6.臨床試驗中曾有神經(jīng)毒性的報道。
7.心血管副反應(yīng)如低血壓﹑竇性心動過速﹑心悸﹑肺水腫及高血壓等有可能發(fā)生。
8.其它副反應(yīng)包括:脫發(fā)，無力，粘膜炎，關(guān)節(jié)痛和肌肉痛，低血壓和注射部位反應(yīng)。
9.肝功能正常者在治療期間也有出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高﹑膽紅素升高者，其與多西他賽的關(guān)系尚不明確。

禁忌

1.對多西他賽或吐溫-80有嚴重過敏史的病人.
2.白細胞數(shù)目小于1500個/mm3的病人.
3.肝功能有嚴重損害的病人.

注意事項

1.多西他賽必須在有癌癥化療藥物應(yīng)用經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。由于可能發(fā)生較嚴重的過敏反應(yīng)，應(yīng)具備相應(yīng)的急救設(shè)施，注射期間建議密切監(jiān)測主要功能指標。
2.在肝功能異?；颊擤p使用本品高劑量治療患者和即往接受鉑類藥物治療的非小細胞肺癌患者，使用多西他賽劑量達100mg/m2時，與治療相關(guān)的死亡的發(fā)生率會增加。
3.所有病人在接受多西他賽治療前需預(yù)服藥物以減輕體液潴留的發(fā)生，預(yù)服藥物只包括糖皮質(zhì)激素類，如地塞米松，在多西他賽注射頭一天開始服用，每日16mg，服用4～5天。
4.中性粒細胞減少是最常見的副反應(yīng)多西他賽治療期間經(jīng)常對血細胞數(shù)目進行監(jiān)測當病人中性粒細胞數(shù)目恢復(fù)至>個/mm以上時才能接受多西他賽的治療多西他賽治療期間如果發(fā)生嚴重的中性粒細胞減少（<個/mm并持續(xù)天或天以上）在下一個療程中建議減低劑量如仍有相同問題發(fā)生則建議再減低或停止治療
5.在多西他賽開始滴注的最初幾分鐘內(nèi)極可能發(fā)生過敏反應(yīng)如果發(fā)生過敏反應(yīng)的癥狀輕微如臉紅或局部皮膚反應(yīng)則不需中止治療如果發(fā)生嚴重過敏反應(yīng)如血壓下降超過mmHg支氣管痙攣或全身皮疹/紅斑則需立即停止滴注并進行對癥治療對已發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的病人不能再次應(yīng)用多西他賽
6.多西他賽治療期間可能發(fā)生外周神經(jīng)毒性如果反應(yīng)嚴重則建議在下一療程中減低劑量
7.如已觀察到的皮膚反應(yīng)有肢端（手心或足底）局限性紅斑伴水腫脫皮等此類毒性可能導(dǎo)致中斷或停止治療
8.肝功能有損害的病人如果血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT和或AST）超過正常值上限.倍同時伴有堿性磷酸酶超過正常值上限.倍存在發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的高度危險如毒性死亡包括致死的膿毒癥胃腸道出血以及發(fā)熱性中性粒細胞減少癥感染血小板減少癥口炎和乏力因此這些病人不應(yīng)使用并且在基線和每個化療周期前要檢測肝功能

類型

處方藥

醫(yī)保

醫(yī)保乙類

外用藥

否

有效期

暫定18個月

國家/地區(qū)

國產(chǎn)

孕婦及哺乳期婦女用藥

目前尚無足夠的和嚴格控制的孕婦臨床研究資料。如果患者在孕期使用本品，或在使用本品期間懷孕，應(yīng)被告之對胎兒的潛在危害和流產(chǎn)的潛在危險。有生育可能的婦女在使用本品治療期間應(yīng)避免懷孕。尚不清楚多西他賽是否從人乳中排泄。鑒于許多藥物都可從人乳中排泄，且多西他賽可能引起哺乳嬰兒的嚴重不良反應(yīng)，母親在使用本品前應(yīng)停止哺乳。

兒童用藥

多西他賽應(yīng)用于兒童有效性及安全性尚未確定。

老人用藥

尚未明確。

藥物相互作用

體外研究表明CYP3A4抑制劑可能干擾本品的代謝，因此當與此類藥物（如酮康唑﹑紅霉素﹑等）同時應(yīng)用時應(yīng)格外小心。

藥物過量

一旦發(fā)生過量，應(yīng)將病人移至特殊監(jiān)護病房內(nèi)嚴密監(jiān)測重要器官功能。多西他賽過量時，尚無解可用?？深A(yù)料到的過量主要并發(fā)癥包括中性粒細胞減少，皮膚反應(yīng)和感覺異常。

藥物毒理

1.藥理作用：
多西他賽為紫杉類藥物，通過促進微管雙聚體裝配成微管，同時通過防止去多聚化過程而使微管穩(wěn)定，阻滯細胞于G2和M期，從而抑制癌細胞的有絲分裂和增殖。多西他賽的藥理作用比紫杉醇強，在細胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍，并在細胞內(nèi)滯留時間長，其對微管親和力是紫杉醇的2倍；作為微管穩(wěn)定劑和裝配促進劑，活性比紫杉醇大2倍；作為微管解聚抑制劑，活性比紫杉醇大2倍。在體外抗瘤活性試驗中，已證實多西他賽的抗瘤活性是紫杉醇的1.3~12倍。臨床研究表明，對于蒽環(huán)類耐藥乳腺癌，多西他賽較紫杉醇有更高的有效率。多西他賽是目前為止蒽環(huán)類耐藥乳腺癌的二線治療中最有效的藥物；在非小細胞肺癌單藥治療和聯(lián)合化療中，多西他賽是最有效的藥物之一。
2.遺傳毒性：
在CHO-K1細胞染色體畸變試驗和小鼠骨髓微核試驗中，多西他賽表現(xiàn)出致斷裂作用，但在Ames試驗和CHO/HGPRT基因突變試驗中未見致突變作用。
3.生殖毒性：
在大鼠靜脈注射多西他賽0.3mg/kg（按體表面積折算，約為臨床推薦劑量的1/50），未見對生育力的損傷，但可引起睪丸重量減輕。該結(jié)果與大鼠和犬10個周期（每21天給藥1次，連續(xù)6個月）的重復(fù)給藥試驗結(jié)果有相關(guān)性；大鼠和犬靜脈注射劑量分別為5mg/kg和0.375mg/kg時（按體表面積折算，分別約相當于臨床推薦劑量的1/3和1/15），可見睪丸萎縮和變性，大鼠在低劑量時增加給藥次數(shù)也表現(xiàn)出相似的作用。懷孕時使用多西他賽可導(dǎo)致胎兒損傷。大鼠和家兔在器官形成期分別給予多西他賽≥0.3mg/kg/日和0.03mg/kg/日（按體表面積折算，分別相當于臨床日推薦劑量的1/50和1/300），可見胚胎毒性和胎仔毒性（表現(xiàn)為子宮內(nèi)死亡、吸收胎增加、胎仔體重減輕和骨化延遲）。以上劑量亦可引起母體毒性。目前尚無足夠的和嚴格控制的孕婦臨床研究資料。如果患者在孕期使用本品，或在使用本品期間懷孕，應(yīng)被告之對胎兒的潛在危害和流產(chǎn)的潛在危險。有生育可能的婦女在使用本品治療期間應(yīng)避免懷孕。尚不清楚多西他賽是否從人乳中排泄。鑒于許多藥物都可從人乳中排泄，且多西他賽可能引起哺乳嬰兒的嚴重不良反應(yīng)，母親在使用本品前應(yīng)停止哺乳。

藥代動力學(xué)

1.Ⅰ期臨床研究中，對癌癥病人進行劑量為20-115mg/m2的藥代動力學(xué)研究。當劑量75-115mg/m2，靜脈滴注1-2小時時，其AUC呈劑量相關(guān)性。本品的藥代特點符合三室藥代動力學(xué)模型，α、β、γ半衰期分別為4分鐘，36分鐘及11.1小時。初始階段濃度迅速降低表明藥物分布至周邊室。后一時相部分原因是由于藥物從周邊室相對緩慢地消除。在1小時內(nèi)靜脈滴注給予多西他賽100mg/m2，平均峰濃度為3.7μg/ml，AUC為4.6μg/ml·h，總體消除率和穩(wěn)態(tài)分布為21L/h/m2和113L。
2.多西他賽及其代謝產(chǎn)物主要從糞便排泄。經(jīng)糞便和尿排出的量分別約占所給劑量的75%和6%，僅有少部分以原型排出。體外研究表明，多西他賽的血漿蛋白結(jié)合率超過約94-97%，地塞米松并不影響多西他賽與蛋白的結(jié)合。體外研究表明，多西他賽被CYP3A4同功酶所代謝，這種代謝可以被CYP3A4抑制劑所抑制。

貯藏

遮光、密閉、在冷處保存。

執(zhí)行標準

《中國藥典》2010年版二部

用法用量

1.多西他賽只能用于靜脈滴注。所有病人在接受多西他賽治療期前均必須口服糖皮質(zhì)激素類，如地塞米松，在多西他賽滴注一天前服用，每天16mg，持續(xù)至少3天，以預(yù)防過敏反應(yīng)和體液潴留。
2.臨用前將多西他賽所對應(yīng)的溶劑全部吸入對應(yīng)的溶液中，輕輕振搖混合均勻，將混合后的藥瓶室溫放置5分鐘，然后檢查溶液是否均勻澄明，根據(jù)計算病人所用藥量，用注射器吸入混合液，注入5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液的注射瓶或注射袋中，輕輕搖動，混合均勻，最終濃度不超過0.9mg/ml。多西他賽的推薦劑量為75mg/m2滴注一小時，每三周一次。