相關(guān)疾病

癲癇

適應(yīng)癥

本品用于全身性﹑部分性或其它類型癲癇。

不良反應(yīng)

肝臟方面：接受丙戊酸或丙戊酸鈉治療的病人中，曾出現(xiàn)過肝功能受損，甚至包括致死性的肝功能衰竭。其中兒童的風(fēng)險(xiǎn)最大，尤其是3歲以下的兒童及患先天性代謝疾病、變性疾病、腦器質(zhì)性疾病和嚴(yán)重的癲癇伴有精神發(fā)育遲滯的患者。這種作用主要出現(xiàn)在治療的前6個(gè)月，其中第2至第12周的風(fēng)險(xiǎn)最大，且通常涉及聯(lián)合治療。對(duì)于此類病人，推薦使用單一治療。在肝功能衰竭的早期，臨床癥狀比實(shí)驗(yàn)室檢查更有幫助。嚴(yán)重的或致命的肝中毒的前驅(qū)癥狀很可能沒有特異性，通常起病突然，如癲癇癥狀復(fù)發(fā)、不適感、虛弱感、嗜睡、水腫、厭食、嘔吐、腹痛、困倦、黃疸等，這些都是立即撤藥的指征。應(yīng)告之患者，一旦出現(xiàn)這些表現(xiàn)應(yīng)立即報(bào)告醫(yī)生，以進(jìn)行相應(yīng)檢查。雖然目前尚缺乏特定的檢查項(xiàng)目預(yù)測(cè)此嚴(yán)重的副作用，但一些可反映蛋白合成的檢驗(yàn)項(xiàng)目如凝血酶原時(shí)間可能具實(shí)用意義。服丙戊酸鈉時(shí)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高并不少見，但通常為一過性，減藥即可好轉(zhuǎn)是藥物減量的反映。對(duì)出現(xiàn)生化指標(biāo)異常的病人應(yīng)再次評(píng)估，并且要監(jiān)測(cè)肝功能包括凝血酶原時(shí)間，直至恢復(fù)正常。但若凝血酶原時(shí)間顯著延長(zhǎng)并伴有其它相關(guān)指標(biāo)異常時(shí)，則需終止治療。同時(shí)停用聯(lián)用的水楊酸鹽，因?yàn)樗鼈兺ㄟ^同一個(gè)途徑代謝。代謝方面：肝功能檢查結(jié)果正常時(shí)，也可出現(xiàn)高氨血癥，單一的中度的高氨血癥可能頻頻出現(xiàn)，這通常是一過性的，無需終止治療。臨床上可表現(xiàn)為嘔吐、共濟(jì)失調(diào)、意識(shí)朦朧。這些癥狀出現(xiàn)時(shí)，必須終止丙戊酸鈉的治療。高氨血癥伴發(fā)神經(jīng)癥狀也曾見諸報(bào)道。水腫則罕有報(bào)道。胰腺：罕見病例出現(xiàn)胰腺炎，有時(shí)為致死性(詳見【注意事項(xiàng)】部分)。腎臟：個(gè)別報(bào)道稱在接受丙戊酸治療時(shí)出現(xiàn)可逆性的Fanconi綜合征(近端腎小管功能缺損導(dǎo)致糖尿、氨基酸尿癥、磷酸鹽尿等)，但目前尚不清楚其作用機(jī)制。血液：丙戊酸可抑制血小板聚集的第二個(gè)階段，導(dǎo)致出血時(shí)間延長(zhǎng)，并常導(dǎo)致血小板減少癥。這一般與高劑量服藥有關(guān)，并且是可逆的。自發(fā)性紫癜(bruising)或出血是撤藥進(jìn)行進(jìn)一步檢查指針。紅細(xì)胞增生不良、白細(xì)胞減少癥、全血細(xì)胞減少罕有報(bào)道;停藥后血像就會(huì)恢復(fù)正常。還偶有纖維蛋白原減少的報(bào)道。神經(jīng)系統(tǒng)：共濟(jì)失調(diào)及震顫常有報(bào)道，且與劑量有關(guān)。鎮(zhèn)靜作用偶有報(bào)道，常常是與其它抗癲癇藥聯(lián)用時(shí)出現(xiàn)。單一用藥時(shí)，少數(shù)病人早期也會(huì)出現(xiàn)，常常為一過性。罕見報(bào)道包括少數(shù)病人出現(xiàn)嗜睡、意識(shí)模糊直至木僵，有時(shí)也伴有幻覺或驚厥。腦病及昏迷則極其罕見，這常與起始劑量過大，加藥過快、與其它抗癲癇藥(特別是苯巴比妥)聯(lián)用有關(guān)。終止治療或降低劑量，上述癥狀一般會(huì)消失。還有極罕見的病例報(bào)告稱少數(shù)病人可出現(xiàn)可逆的錐體外系綜合征(包括巴金森氏癥)，或可逆性癡呆，可能與皮質(zhì)萎縮有關(guān)。可能會(huì)出現(xiàn)警覺性增高;這通常是有益的，但偶爾會(huì)表現(xiàn)為攻擊行為、活動(dòng)增多及行為紊亂?？赡娴幕虿豢赡娴氖敽庇袌?bào)道，雖然還不能確定其與用藥之間因果關(guān)系。消化道：丙戊酸鈉可致食欲增加及顯著的進(jìn)行性的體重增加(見【注意事項(xiàng)】部分)。開始治療時(shí)常常出現(xiàn)輕微的胃腸道刺激癥狀，惡心也較常見。飯中或飯后服藥或改服腸溶丙戊酸鈉(EntericCoatedEpilim)是較好的解決方法。皮膚：部分病人可能會(huì)出現(xiàn)一過性脫發(fā)。這與劑量無關(guān)，頭發(fā)一般會(huì)在6個(gè)月內(nèi)重新長(zhǎng)出，但毛發(fā)可能會(huì)變得彎曲一些。皮膚反應(yīng)如皮疹則較少見。極少數(shù)報(bào)道稱一些病人可能會(huì)出現(xiàn)中毒性表皮壞死溶離，Stevens-Johnson綜合征及多種紅斑。多毛癥、痤瘡則罕見報(bào)道。內(nèi)分泌：偶有月經(jīng)不調(diào)或閉經(jīng)的報(bào)道。男性女性化極罕見。其它：偶有血管炎的報(bào)道。變態(tài)反應(yīng)(從皮疹至過敏反應(yīng))都有報(bào)道。

禁忌

對(duì)丙戊酸鈉過敏。活動(dòng)期肝臟疾病。有嚴(yán)重肝功能損害的家族史，特別是與用藥相關(guān)的肝功能損害。卟啉癥。

注意事項(xiàng)

部分)。腎臟：個(gè)別報(bào)道稱在接受丙戊酸治療時(shí)出現(xiàn)可逆性的Fanconi綜合征(近端腎小管功能缺損導(dǎo)致糖尿、氨基酸尿癥、磷酸鹽尿等)，但目前尚不清楚其作用機(jī)制。血液：丙戊酸可抑制血小板聚集的第二個(gè)階段，導(dǎo)致出血時(shí)間延長(zhǎng)，并常導(dǎo)致血小板減少癥。這一般與高劑量服藥有關(guān)，并且是可逆的。自發(fā)性紫癜(bruising)或出血是撤藥進(jìn)行進(jìn)一步檢查指針。紅細(xì)胞增生不良、白細(xì)胞減少癥、全血細(xì)胞減少罕有報(bào)道;停藥后血像就會(huì)恢復(fù)正常。還偶有纖維蛋白原減少的報(bào)道。神經(jīng)系統(tǒng)：共濟(jì)失調(diào)及震顫常有報(bào)道，且與劑量有關(guān)。鎮(zhèn)靜作用偶有報(bào)道，常常是與其它抗癲癇藥聯(lián)用時(shí)出現(xiàn)。單一用藥時(shí)，少數(shù)病人早期也會(huì)出現(xiàn)，常常為一過性。罕見報(bào)道包括少數(shù)病人出現(xiàn)嗜睡、意識(shí)模糊直至木僵，有時(shí)也伴有幻覺或驚厥。腦病及昏迷則極其罕見，這常與起始劑量過大，加藥過快、與其它抗癲癇藥(特別是苯巴比妥)聯(lián)用有關(guān)。終止治療或降低劑量，上述癥狀一般會(huì)消失。還有極罕見的病例報(bào)告稱少數(shù)病人可出現(xiàn)可逆的錐體外系綜合征(包括巴金森氏癥)，或可逆性癡呆，可能與皮質(zhì)萎縮有關(guān)?？赡軙?huì)出現(xiàn)警覺性增高;這通常是有益的，但偶爾會(huì)表現(xiàn)為攻擊行為、活動(dòng)增多及行為紊亂?？赡娴幕虿豢赡娴氖敽庇袌?bào)道，雖然還不能確定其與用藥之間因果關(guān)系。消化道：丙戊酸鈉可致食欲增加及顯著的進(jìn)行性的體重增加(見【注意事項(xiàng)】部分)。開始治療時(shí)常常出現(xiàn)輕微的胃腸道刺激癥狀，惡心也較常見。飯中或飯后服藥或改服腸溶丙戊酸鈉(EntericCoatedEpilim)是較好的解決方法。皮膚：部分病人可能會(huì)出現(xiàn)一過性脫發(fā)。這與劑量無關(guān)，頭發(fā)一般會(huì)在6個(gè)月內(nèi)重新長(zhǎng)出，但毛發(fā)可能會(huì)變得彎曲一些。皮膚反應(yīng)如皮疹則較少見。極少數(shù)報(bào)道稱一些病人可能會(huì)出現(xiàn)中毒性表皮壞死溶離，Stevens-Johnson綜合征及多種紅斑。多毛癥、痤瘡則罕見報(bào)道。內(nèi)分泌：偶有月經(jīng)不調(diào)或閉經(jīng)的報(bào)道。男性女性化極罕見。其它：偶有血管炎的報(bào)道。變態(tài)反應(yīng)(從皮疹至過敏反應(yīng))都有報(bào)道。

包裝

100ml:5g/瓶

類型

處方藥

醫(yī)保

非醫(yī)保

外用藥

否

有效期

18個(gè)月

國(guó)家/地區(qū)

國(guó)產(chǎn)

孕婦及哺乳期婦女用藥

懷孕、已經(jīng)證實(shí)患癲癇的婦女，不論是否接受治療，包括使用丙戊酸鈉治療，所生的子代患先天畸形(包括面部畸形，神經(jīng)管缺損及多重畸形特別是肢體)的機(jī)率均略有增高。孕婦在懷孕后的頭三個(gè)月服丙戊酸鹽，其子代患神經(jīng)管缺損的機(jī)率約為1—2%。已經(jīng)證實(shí)對(duì)高危孕婦補(bǔ)充葉酸可以降低其子代患神經(jīng)管缺損的機(jī)率?，F(xiàn)有證據(jù)表明單一地使用抗癲癇藥比較好。懷孕前藥物劑量要進(jìn)行調(diào)整，并降至最低有效量，因?yàn)楫惓Ｈ焉锝Y(jié)果往往與每日總量較高有關(guān)。孕婦應(yīng)獲知在妊娠期間堅(jiān)持治療的益處及風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)通過適時(shí)地做甲胎蛋白檢測(cè)，B超及其它檢查對(duì)孕婦進(jìn)行仔細(xì)地篩查。極少數(shù)報(bào)道稱孕期服丙戊酸鈉的婦女產(chǎn)出的新生兒出現(xiàn)出血綜合征。這種出血綜合征與低纖維蛋白原血癥有關(guān)。纖維蛋白原缺乏癥也曾報(bào)道過，后者可能具有致死性。低纖維蛋白原可能與凝血因子減少有關(guān)。值得注意的是，苯巴比妥及其它酶誘導(dǎo)劑也可誘發(fā)出血綜合征。因而要檢測(cè)新生兒的血小板計(jì)數(shù)，血漿纖維蛋白原濃度及凝集狀態(tài)。哺乳、乳汁中的丙戊酸鈉濃度很低，只有母體血漿濃度的1%到10%。因而服丙戊酸鈉并非哺乳的禁忌癥。應(yīng)根據(jù)各種因素進(jìn)行權(quán)衡。

兒童用藥

兒童用量劑量詳見【用法用量】。兒童服用此藥產(chǎn)生致死性的肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)大于成年患者，尤其是3歲以下的兒童及患先天性代謝疾病、變性疾病、腦器質(zhì)性疾病和嚴(yán)重的癲癇伴有精神發(fā)育遲滯的患者。這種作用主要出現(xiàn)在治療的前6個(gè)月，其中第2至第12周的風(fēng)險(xiǎn)最大，且通常涉及聯(lián)合治療，詳見【不良反應(yīng)】。

老人用藥

雖然丙戊酸藥代動(dòng)力學(xué)在老年人生改變，但在控制癲癇方面，臨床意義不大。老年人的藥物分布容積增大，且由于血清白蛋白結(jié)合率降低，故游離藥物的比例增加。這會(huì)影響對(duì)血漿丙戊酸鹽濃度的臨床解釋。

藥物相互作用

丙戊酸對(duì)其它藥物的作用：神經(jīng)阻滯劑，單胺氧化酶抑制劑，抗抑郁藥及苯二氮卓類藥丙戊酸可以增強(qiáng)其它精神藥物的藥效，如神經(jīng)阻滯劑，單胺氧化酶抑制劑，抗抑郁藥及苯二氮卓類藥。因而建議作臨床監(jiān)控并適當(dāng)調(diào)整劑量。苯巴比妥丙戊酸鹽可提高苯巴比妥的血藥濃度(抑制肝臟合成代謝所致)，并且會(huì)出現(xiàn)鎮(zhèn)靜作用，特別是兒童。因而建議在聯(lián)合用藥的最初15天內(nèi)進(jìn)行臨床監(jiān)控，一旦出現(xiàn)了鎮(zhèn)靜現(xiàn)象，就應(yīng)立即降低苯巴比妥劑量，并適時(shí)監(jiān)測(cè)苯巴比妥的血藥濃度。撲癲酮丙戊酸會(huì)提高撲癲酮的血藥濃度，同時(shí)也加重它的不良反應(yīng)(如鎮(zhèn)靜)。長(zhǎng)期服用此種現(xiàn)象會(huì)消失。因而建議進(jìn)行臨床監(jiān)控，適時(shí)調(diào)整劑量，特別是在聯(lián)合治療的初期。苯妥因丙戊酸會(huì)降低苯妥因的總血漿濃度。另外丙戊酸可提高游離形態(tài)的苯妥因的血漿濃度，并可能出現(xiàn)藥物過量的癥狀(丙戊酸從血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)上把苯妥因置換下來并降低它的肝臟代謝過程)。因而建議進(jìn)行臨床監(jiān)控。測(cè)定苯妥因的血漿濃度時(shí)，游離形態(tài)的苯妥因應(yīng)得到檢測(cè)。卡馬西平曾有過丙戊酸與卡馬西平聯(lián)用時(shí)出現(xiàn)藥物中毒的報(bào)道，因?yàn)楸焖峥梢约訌?qiáng)卡馬西平的毒性作用。因而建議進(jìn)行臨床監(jiān)控，適時(shí)調(diào)整劑量，特別是在聯(lián)合治療的初期。拉莫三嗪丙戊酸可抑制拉莫三嗪的代謝，延長(zhǎng)其半衰期，因而要適時(shí)調(diào)整藥物劑量(降低拉莫三嗪的劑量)。聯(lián)用丙戊酸鈉和拉莫三嗪可能增加皮疹的風(fēng)險(xiǎn)。疊氮胸苷丙戊酸可提高疊氮胸苷的血漿濃度，加強(qiáng)疊氮胸苷的毒性作用。依賴維生素K的抗凝藥丙戊酸可以將華法林及其它香豆素類抗凝藥從血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)上置換下來，從而增強(qiáng)它們的抗凝作用。因此要密切監(jiān)測(cè)凝血時(shí)間。替莫唑胺丙戊酸鈉和替莫唑胺聯(lián)用可能會(huì)略微降低替莫唑胺的清除過程，但一般認(rèn)為臨床意義不大。其它藥物對(duì)丙戊酸的影響：有酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥物(如苯妥因、苯巴比妥、卡馬西平)會(huì)降低丙戊酸的血漿濃度。聯(lián)合治療時(shí)應(yīng)根據(jù)血藥濃度來調(diào)整藥物劑量。另一方面，苯丙氨酯與丙戊酸鹽聯(lián)用可以提高丙戊酸鹽的血漿濃度。丙戊酸鹽的劑量應(yīng)進(jìn)行監(jiān)控。甲氟奎及氯奎均可能降低癲癇發(fā)作的閾值。另外，甲氟奎可以降低丙戊酸鹽的血漿濃度。丙戊酸的劑量需要進(jìn)行適度調(diào)整。丙戊酸與血漿蛋白結(jié)合力高的藥物(如阿斯匹林)合用時(shí)，游離形態(tài)的丙戊酸的血漿濃度會(huì)上升。與西咪替丁或紅霉素合用時(shí)，丙戊酸的血漿濃度會(huì)上升(抑制肝臟代謝的結(jié)果)?？ò颓嗝瓜╊?Carbapenem)抗生素可將丙戊酸鹽的血漿濃度降低至治療濃度以下。若要使用這些抗生素，建議密切觀察丙戊酸鹽的血漿濃度。消膽胺可能降低丙戊酸的吸收。其它形式的相互作用：丙戊酸鈉與那些藥效學(xué)尚未確定的新一代抗癲癇藥合用時(shí)，應(yīng)注意相互作用。丙戊酸鈉并不會(huì)顯著地誘導(dǎo)肝藥酶。它對(duì)口服避孕藥的效力沒有顯著的影響。

藥物毒理

抗癲癇作用機(jī)理尚未闡明，可能與腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)的濃度升高有關(guān)。一般GABA的升高是通過代謝的降低或重吸收來達(dá)到。另外本品作用于突觸后感受器部位模擬或加強(qiáng)GABA的抑制作用，對(duì)神經(jīng)膜的作用則尚未完全闡明，可能直接作用于對(duì)鉀傳導(dǎo)有關(guān)的膜活動(dòng)。

藥代動(dòng)力學(xué)

生物利用度近100%。半衰期(t1/2)為7～10小時(shí)。有效血藥濃度為50～100μg/ml。血漿蛋白結(jié)合率高，約80%～94%，隨著血藥濃度的增高，游離部分逐漸增多，從而增加進(jìn)入腦組織的梯度；尿毒癥和肝硬化時(shí)則降低。在肝中代謝，包括葡糖醛酸化和某些氧化過程。主要由腎排泄，少量隨糞便排出。

貯藏

遮光，密封，在陰涼干燥處保存。

用法用量

口服：
1.成人常用量：每日按體重15mg/kg或每日600～1200mg，分次服。開始時(shí)按體重5～10mg/kg，一周后遞增，至發(fā)作得以控制為止。當(dāng)每日用量超過250mg時(shí)，每日應(yīng)分次服用，以減少胃腸道刺激。最大量一般為每日按體重不超過30mg/kg，或每日1.8～2.4g。
2.小兒常用量：按體重計(jì)與成人相同。也有報(bào)道開始時(shí)按體重15mg/kg，按需要每隔一周增加5～10mg/kg至有效或不能耐受為止。