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劍之亭

相關(guān)疾病

高膽血癥,原發(fā)性高膽血癥,高膽血癥與高甘油三酯血癥,冠心病,冠心病合并高膽血癥

適應(yīng)癥

1.高膽血癥:
(1)對(duì)于原發(fā)性高膽血癥患者，當(dāng)飲食控制及其他非藥物治療不理想時(shí)，可予辛伐他汀治療。辛伐他汀不但可降低總膽、低密度脂蛋白膽、載脂蛋白B和甘油三酯，而且可升高高密度脂蛋白膽，從而降低低密度脂蛋白膽\高密度脂蛋白膽及總膽/高密度脂蛋白膽的比率。
(2)在高膽血癥與高甘油三酯血癥并存而以高膽血癥為主的患者，辛伐他汀可降低膽水平。
2.冠心病:對(duì)于冠心病合并高膽血癥的患者，辛伐他汀適用于：降低死亡的危險(xiǎn)性。降低冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危險(xiǎn)性。降低因冠脈事件需要進(jìn)行心肌血管再通手術(shù)(冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)及經(jīng)皮氣囊冠狀動(dòng)脈成形術(shù))的幾率。延緩冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，包括減少新病灶及全堵塞的形成。

不良反應(yīng)

1.辛伐他汀一般耐受性良好，大部分不良反應(yīng)輕微且為一過性。在臨床對(duì)照研究中不足2%的病人因辛伐他汀的不良反應(yīng)而中途停藥。
2.在臨床對(duì)照研究中，與藥物有關(guān)且發(fā)生率≥1%的不良反應(yīng)有腹痛、便秘和胃腸脹氣，發(fā)生率在0.5%-0.9%的不良反應(yīng)有疲乏無力和頭痛。肌病的報(bào)道很罕見。
3.在臨床觀察，上市后的應(yīng)用中報(bào)道過下列不良反應(yīng)：惡心、腹瀉、皮疹、消化不良、瘙癢、脫發(fā)、暈眩、肌肉痙攣、肌痛、胰腺炎、感覺異常、外周神經(jīng)病變、嘔吐和貧血。橫紋肌溶解和肝炎/黃疸罕有發(fā)生。包括下列一項(xiàng)或多項(xiàng)癥狀的明顯的過敏反應(yīng)綜合癥罕有報(bào)道：血管神經(jīng)性水腫、狼瘡樣綜合癥、風(fēng)濕性多發(fā)性肌痛、脈管炎、血小板減少癥、嗜酸性粒細(xì)胞增多、ESR升高、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹、光敏感、發(fā)燒、發(fā)熱、潮紅、呼吸困難以及不適。
4.實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)：血清轉(zhuǎn)氨酶顯著的持續(xù)性升高的情況罕有報(bào)道。曾報(bào)道有堿性磷酸酶和γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶升高的情況。肝功能檢查異常一般為輕微或一過性的。來源于骨骼肌的血清肌酸激酶(CK)升高的情況已有報(bào)道。

禁忌

1.對(duì)本品任何成份過敏者。
2.活動(dòng)性肝病或無法解釋的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高者。
3.懷孕及哺乳期婦女。
4.禁止與四氫酚類鈣通道阻滯劑米貝地爾合用。

注意事項(xiàng)

1.肌肉作用：HMG-CoA還原酶抑制劑偶爾會(huì)引起肌病，表現(xiàn)為肌肉疼痛或無力并伴有CK顯著升高(高于正常值上限的10倍)。伴有或不伴有繼發(fā)性肌紅蛋白尿癥的急性腎功能衰竭的橫紋肌溶解罕見報(bào)道。北歐辛伐他汀生存研究中，在中位數(shù)5.4年期間，1399名每天服用辛伐他汀20mg的患者中出現(xiàn)1例肌病，而822名每天服用辛伐他汀40mg的患者中沒有出現(xiàn)肌病。在兩項(xiàng)為期6個(gè)月的臨床對(duì)照研究中，436名服用辛伐他汀40mg的患者中出現(xiàn)1例肌病，而699名服用辛伐他汀80mg的患者中出現(xiàn)5例肌病。辛伐他汀與某些藥物合并治療會(huì)增加肌病的危險(xiǎn)，上述研究設(shè)計(jì)排除了其中的部分藥物。
2.藥物相互作用引起的肌?。篐MG-CoA還原酶抑制劑與單獨(dú)用藥即可引起肌病的藥物合并使用，會(huì)增加肌病的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，這些藥物包括吉非貝齊和其它貝特類，以及降脂劑量(≥1g/天)的煙酸(尼克酸)。胺碘酮或維拉帕米與辛伐他汀合用會(huì)增加辛伐他汀引起橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)，且這種風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生幾率與辛伐他汀的劑量相關(guān)。正在接受胺碘酮治療的患者辛伐他汀的日劑量不能超過20mg，或考慮使用其他他汀類藥物代替辛伐他汀。此外，血漿中HMG-CoA還原酶抑制劑活性的增高也會(huì)增加肌病的危險(xiǎn)。辛伐他汀和其它HMG-CoA還原酶抑制劑由細(xì)胞色素P450的同工酶3A4(CYP3A4)所代謝。一些在治療劑量對(duì)此代謝途徑有明顯抑制作用的藥物能增高HMG-CoA還原酶抑制劑的血藥水平，因而可能增加肌病的危險(xiǎn)。這些藥物包括環(huán)孢菌素、抗真菌唑類伊曲康唑和酮康唑、大環(huán)丙酯抗生素紅霉素和克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑以及抗抑郁藥奈法唑酮。
3.降低肌病的危險(xiǎn)性：
(1)一般措施：應(yīng)在開始辛伐他汀治療時(shí)，將肌病的危險(xiǎn)告訴患者并囑咐他們及時(shí)報(bào)告原因不明的肌肉疼痛、觸痛或無力?；颊叩腃K水平高于正常值上限10倍并伴有原因不明的肌肉癥狀即表明是肌病。如果診斷或懷疑為肌病，應(yīng)終止辛伐他汀治療。對(duì)于大多數(shù)病例，及時(shí)終止治療后，肌肉癥狀和CK增高都會(huì)恢復(fù)。很多橫紋肌溶解患者有合并癥病史。一些患者有腎功能不全史，這通常是長(zhǎng)期糖尿病的繼發(fā)癥。對(duì)這樣的患者，增加劑量時(shí)應(yīng)慎重。同時(shí)，由于不能確知短期中斷治療的不良繼發(fā)癥，在較大的外科手術(shù)前數(shù)天以及發(fā)生較嚴(yán)重的急性內(nèi)科或外科疾病時(shí)，應(yīng)停止辛伐他汀的治療。
(2)減少由藥物相互作用(見上述)引起肌病危險(xiǎn)的措施：
①在打算用辛伐他汀與其它任何有相互作用的藥物做聯(lián)合治療時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊，并且應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)患者的肌肉疼痛、觸痛或無力的體征和癥狀，尤其是在治療的最初幾個(gè)月以及增加劑量期間。在這種情況下，可考慮定期檢查CK，但這樣并不能確?？梢灶A(yù)防肌病。應(yīng)避免辛伐他汀與貝特類或煙酸聯(lián)合用藥，除非脂質(zhì)水平改變的益處很可能超過這種聯(lián)合用藥所增加的危險(xiǎn)性。
②在小規(guī)模、短期并謹(jǐn)慎監(jiān)測(cè)的臨床研究中，小劑量的辛伐他汀與貝特類或煙酸合用未引起肌病。HMG-CoA還原酶抑制劑與這些藥物合用通常不會(huì)使低密度脂蛋白膽降低更多，但可以進(jìn)一步降低甘油三酯，以及升高高密度脂蛋白膽。臨床實(shí)踐表明：辛伐他汀與煙酸合用發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性降低于與貝特類合用者。
③由于較大劑量時(shí)發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性會(huì)明顯增加，對(duì)同時(shí)服用環(huán)孢菌素、貝特類或煙酸的患者，辛伐他汀的劑量一般不得超過10mg/天(請(qǐng)參閱用法用量，協(xié)同治療)。不推薦辛伐他汀與伊曲康唑、酮康唑、紅霉素和克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑或奈法唑酮等合用。
④由于目前尚沒有因短期停藥而對(duì)長(zhǎng)期降脂療效產(chǎn)生不良影響的報(bào)道，所以當(dāng)必須使用伊曲康唑、酮康唑、紅霉素或克拉霉素等進(jìn)行短期治療時(shí)，可暫時(shí)停用辛伐他汀。應(yīng)避免辛伐他汀與標(biāo)明有潛在的CYP3A4抑制作用的其它藥物合用，除非合并治療的益處超過所增加的危險(xiǎn)性。同時(shí)服用胺碘酮或維拉帕米的患者，辛伐他汀的劑量不能超過20mg。
⑤聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，除非帶來的臨床益處超過肌病增加的危險(xiǎn)，應(yīng)該避免辛伐他汀的劑量超過每天20mg。
2.肝臟作用：
①臨床研究中，少數(shù)接受辛伐他汀治療的成年患者出現(xiàn)持續(xù)的血清轉(zhuǎn)氨酶顯著升高(高于正常值上限的3倍)。這些患者間斷或終止用藥后，轉(zhuǎn)氨酶水平通常緩慢地降低至治療前水平。這種轉(zhuǎn)氨酶升高不伴有黃疸或其它臨床癥狀或體征，沒有過敏的表現(xiàn)。其中部分患者在辛伐他汀治療前肝功能檢查異常和/或飲用過大量的酒精。建議所有患者在治療開始前及開始后的第一年和劑量調(diào)高后的一年內(nèi)定期(如半年一次)進(jìn)行肝功能檢查。對(duì)血清轉(zhuǎn)氨酶升高的患者，應(yīng)及時(shí)復(fù)查肝功能，并增加檢查頻率。如果轉(zhuǎn)氨酶水平表現(xiàn)為上升趨勢(shì)，尤其是上升到正常值上限的3倍并持續(xù)不降時(shí)，應(yīng)停藥。對(duì)飲用大量酒精和/或有既往肝臟病史的患者，應(yīng)慎用該藥。
②辛伐他汀禁用于活動(dòng)性肝臟疾病或原因不明的轉(zhuǎn)氨酶升高的患者。與其它降脂藥一樣，辛伐他汀治療后有血清轉(zhuǎn)氨酶中度(低于正常上限的3倍)升高的報(bào)道。這些變化在辛伐他汀治療開始后很快出現(xiàn)，但往往是一過性的，不伴有任何癥狀，不需要中斷治療。
3.眼科檢查：即使在沒有任何藥物治療時(shí)，隨著年齡增長(zhǎng)晶狀體混濁的發(fā)病率也會(huì)增加，長(zhǎng)期臨床研究資料顯示，辛伐他汀對(duì)人的晶狀體無不良影響。

包裝

5mg*14丸/盒。

類型

處方藥

醫(yī)保

醫(yī)保乙類

外用藥

否

有效期

24個(gè)月。

國(guó)家/地區(qū)

國(guó)產(chǎn)

孕婦及哺乳期婦女用藥

因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化是慢性過程，所以妊娠期停用降脂藥對(duì)原發(fā)性高膽血癥的長(zhǎng)期治療效果影響甚少。而且，膽及其生物合成途徑的其他產(chǎn)物是胎兒發(fā)育的必需成份，包括和細(xì)胞膜的合成。因?yàn)镠MG-CoA還原酶抑制劑如辛伐他汀能降低膽及其生物合成途徑的其它產(chǎn)物的合成，所以孕婦禁用辛伐他汀。在育齡婦女中，辛伐他汀只能用于那些懷孕可能性很小的婦女。若婦女在服藥過程中懷孕，則應(yīng)立即停用辛伐他汀并被告知對(duì)胎兒可能造成的損傷。目前還不了解辛伐他汀及其代謝產(chǎn)物是否經(jīng)人乳分泌，因?yàn)樵S多藥物經(jīng)人乳分泌，且可能引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，所以服用辛伐他汀的婦女不宜哺乳(請(qǐng)參閱禁忌)。

兒童用藥

兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。辛伐他汀目前不推薦給兒童服用。

老人用藥

在老年患者(>65歲)應(yīng)用辛伐他汀的臨床對(duì)照研究中，其降低總膽和低密度脂蛋白的效果與其他人群的結(jié)果相似，不良反應(yīng)和試驗(yàn)室檢查異常的發(fā)生率也無明顯增多。

藥物相互作用

1.吉非貝齊和其它貝特類藥物，降脂劑量(≥1g/天)的煙酸(尼克酸):這些藥物與辛伐他汀合用時(shí)發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性增加，可能是因?yàn)檫@些藥物單獨(dú)使用時(shí)均能引起肌病發(fā)生(請(qǐng)參閱注意事項(xiàng)，肌肉作用)。尚無證據(jù)顯示這些藥物對(duì)辛伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)有影響。
2.胺碘酮或維拉帕米:與辛伐他汀合用會(huì)增加辛伐他汀引起橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)，且這種風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生幾率與辛伐他汀的劑量相關(guān)。正在接受胺碘酮治療的患者辛伐他汀的日劑量不能超過20mg，或考慮使用其他他汀類藥物代替辛伐他汀。
3.與CYP3A4的相互作用:辛伐他汀無CYP3A4抑制活性，因此，推測(cè)它不影響其它經(jīng)CYP3A4代謝的藥物的血漿水平。然而，辛伐他汀本身是CYP3A4的底物。在辛伐他汀治療期內(nèi)，CYP3A4強(qiáng)抑制劑可能通過增加血漿HMG-CoA還原酶抑制活性水平而增加肌病發(fā)生的危險(xiǎn)性。這些強(qiáng)抑制劑包括環(huán)孢菌素﹑伊曲康唑﹑紅霉素﹑克拉霉素﹑HIV蛋白酶抑制劑及奈法唑酮(請(qǐng)參閱注意事項(xiàng)，肌肉作用)。
4.葡萄柚汁中含有一種或多種抑制CYP3A4的成份，并能增加經(jīng)CYP3A4代謝的藥物的血漿水平。常規(guī)飲用量(每日一杯250ml)所產(chǎn)生的效果很小(通過測(cè)量濃度時(shí)間曲線下面積，血漿HMG-CoA還原酶抑制活性增加了13%)，且無臨床意義。然而，如在辛伐他汀治療期內(nèi)大量飲用(每日超過1升)，則明顯增加血漿HMG-CoA還原酶抑制活性水平，應(yīng)加以避免(請(qǐng)參閱注意事項(xiàng)，肌肉作用)。
5.香豆素衍生物:在一項(xiàng)健康志愿者和另一項(xiàng)高膽病人參加的臨床研究中，服用辛伐他汀20-40mg/天，能中度提高香豆素類抗凝劑的抗凝效果:以凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)計(jì)，健康志愿者組從基線的1.7延長(zhǎng)到1.8秒，高膽血癥患者組2.6延長(zhǎng)到3.4秒。對(duì)于使用香豆素抗凝劑的患者，應(yīng)在使用辛伐他汀之前測(cè)定其凝血酶原時(shí)間，并在治療初期經(jīng)常測(cè)量，以保證凝血酶原時(shí)間無明顯變化。一旦記錄下穩(wěn)定的凝血酶原時(shí)間，應(yīng)建議患者在服用香豆素類抗凝劑期間定期監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間。如調(diào)整辛伐他汀劑量或停藥，應(yīng)重復(fù)以上步驟。對(duì)于未服用香豆素類抗凝劑的患者，出血或凝血酶原時(shí)間變化與服用辛伐他汀無關(guān)。

藥物過量

1.有少數(shù)服藥過量的報(bào)道，病人無特殊癥狀，所有病人均康復(fù)且無后遺癥。其中最大服用劑量為450mg。
2.一般采取常規(guī)措施來處理服藥過量。

藥物毒理

1.藥理作用:
(1)辛伐他汀可降低正常的和升高的低密度脂蛋白膽(LDL-C)水平。低密度脂蛋白(LDL)由極低密度脂蛋白(VLDL)生成,主要通過高親和力的LDL受體被分解代謝。辛伐他汀通過降低VLDL膽濃度、誘導(dǎo)LDL受體的生成而降低LDL,從而導(dǎo)致LDL-C的產(chǎn)生減少和/或分解代謝增加。
(2)在辛伐他汀治療期間載脂蛋白B(ApoB)也明顯下降。因?yàn)槊總€(gè)LDL微粒包含一分子ApoB,而在主要以LDL-C升高(不伴隨VLDL升高)患者別的脂蛋白中發(fā)現(xiàn)了很少的ApoB,提示辛伐他汀不僅可從LDL除去膽,而且可降低循環(huán)LDL微粒的濃度。另外,辛伐他汀可降低VLDL和甘油三酯(TG),并升高HDL-C。辛伐他汀對(duì)于脂蛋白(a)、纖維蛋白原和冠心病的其他的生化指標(biāo)的影響尚不明確。
2.毒理研究:
(1)遺傳毒性：微生物致突變實(shí)驗(yàn)(Ames)，體外大鼠肝細(xì)胞堿洗脫分析、哺乳動(dòng)物V-79細(xì)胞正向致突變研究、體外CHO細(xì)胞染色體突變研究或體內(nèi)小鼠骨髓細(xì)胞染色體突變分析實(shí)驗(yàn)，均未發(fā)現(xiàn)致突變作用。
(2)生殖毒性：辛伐他汀大鼠每日劑量25mg/kg或兔10mg/kg，未見致畸性。兩劑量均為人暴露體表面積(mg/m2)的3倍。然而，在另一個(gè)結(jié)構(gòu)相關(guān)的HMG-CoA還原酶抑制劑的研究中，發(fā)現(xiàn)大鼠和小鼠的骨骼畸形。給予辛伐他汀25mg/kg(以病人劑量80mg/天的AUC計(jì)，為人最大暴露水平的4倍)共34周，雄性大鼠生育力降低。但在隨后的一個(gè)雄性大鼠服用同樣劑量的辛伐他汀共11周(精子發(fā)育的完整周期，包括附睪發(fā)育成熟)的生育力實(shí)驗(yàn)中，未觀察到對(duì)生育力的影響。這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)顯微鏡下均未觀察到大鼠睪丸的改變。180mg/kg/天時(shí)(這一劑量以體表面積計(jì)，比人用劑量80mg/kg/天的最大暴露水平高22倍)觀察到輸精管變性(生精上皮的壞死和損傷)。狗服用10mg/kg/天(以AUC計(jì)約為人暴露劑量80mg/天的2倍)，可見發(fā)生與藥物相關(guān)的睪丸萎縮、精子產(chǎn)生減少、精母細(xì)胞變性和巨細(xì)胞形成。尚不明確以上發(fā)現(xiàn)的臨床意義。
(3)致癌性：小鼠給予辛伐他汀25、100和400mg/kg/天，時(shí)間為72周的致癌性實(shí)驗(yàn)表明，平均血藥濃度分別高于人口服80mg平均血藥濃度的約1、4和8倍(以AUC作為總抑制活性)。在高劑量雌性組和中、高劑量雄性組，肝癌發(fā)生率顯著升高，雄性組最高發(fā)生率為90%。中、高劑量雌性組肝腺瘤的發(fā)生率顯著升高。雌性和雄性中和高劑量組肺腺瘤的發(fā)生率也顯著升高。高劑量雄性組與對(duì)照組相比，副淚腺(嚙齒類動(dòng)物眼睛的腺體)腺瘤顯著增多。25mg/kg/天組未見對(duì)致癌性的影響。小鼠給予劑量達(dá)25mg/kg/天的92周研究中，未見其致癌性作用(通過AUC計(jì)算，平均血漿藥物濃度高于人口服80mg辛伐他汀血藥濃度的一倍)。大鼠給予辛伐他汀25mg/kg/天連續(xù)兩年，雌性大鼠甲狀腺濾泡腺瘤的發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義地顯著升高，通過AUC計(jì)算，其暴露水平較人服用辛伐他汀80mg高11倍。大鼠連續(xù)兩年，劑量為50和100mg/kg/天的致癌性研究，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞腺瘤和癌(在雌性的兩個(gè)劑量組和雄性100mg/kg/天組)。在雄性和雌性的兩個(gè)劑量組中甲狀腺濾泡細(xì)胞腺瘤增多，雌性100mg/kg/天組甲狀腺濾泡細(xì)胞癌增多。其他HMG-CoA還原酶抑制劑均發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫瘤發(fā)生率增高。其血漿藥物濃度(AUC)相當(dāng)于人每日劑量80mg平均血漿藥物暴露水平的7和15倍(雄性)和22和25倍(雌性)。

藥代動(dòng)力學(xué)

1.男性成人口服14C標(biāo)記的辛伐他汀后，血漿總放射活性(辛伐他汀和14C-代謝物)達(dá)峰濃度時(shí)間為4小時(shí)，以后迅速降低，在給藥后12小時(shí)降至峰值的10%。
2.在兩種動(dòng)物進(jìn)行了辛伐他汀口服給藥試驗(yàn)，其口服給藥的和對(duì)生物利用度約為85%。
3.辛伐他汀經(jīng)口服后對(duì)肝臟有高度的選擇性，其在肝臟中的濃度明顯高于其它非靶性組織，肝臟是辛伐他汀的主要作用部位，大部分辛伐他汀在肝臟首過攝取，進(jìn)入體循環(huán)的辛伐他汀低于服藥劑量的5%，而其中95%與血漿蛋白結(jié)合。本品主要經(jīng)膽汁排泄。

貯藏

密閉，在涼暗干燥處保存。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

WS1-(X-092)-2006Z-2012

用法用量

病人在接受辛伐他汀治療以前應(yīng)接受標(biāo)準(zhǔn)降膽飲食并在治療過程中繼續(xù)維持。
1.高膽血癥:一般起始劑量為每天10mg，晚間頓服。對(duì)于膽水平輕-中度升高的患者,起始劑量為每天5mg。若需調(diào)整劑量，應(yīng)間隔四周以上，最大劑量為每天40mg，晚間頓服。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)膽水平，如果膽水平明顯低于目標(biāo)范圍，應(yīng)考慮減少辛伐他汀的劑量。
2.冠心病:冠心病患者可以每天20mg為起始劑量。如需要?jiǎng)┝空{(diào)整，應(yīng)間隔四周以上，最大劑量為每天40mg，晚間頓服。
3.合并用藥:辛伐他汀單獨(dú)應(yīng)用或與膽酸螯合劑協(xié)同應(yīng)用時(shí)均有效。一般情況下應(yīng)避免與貝特類或煙酸類藥物同時(shí)應(yīng)用。同時(shí)服用免疫抑制劑(如環(huán)孢菌素)的患者，辛伐他汀的起始劑量應(yīng)為每天5mg，且不超過每天10mg。
4.腎功能不全病人:由于辛伐他汀主要經(jīng)膽汁排泄，經(jīng)腎臟排泄的量很少，故中度腎功能不全病人不必調(diào)整劑量;嚴(yán)重腎功能不全(肌酐清除率＜30ml/分)的患者應(yīng)慎用本品，此類病人的起始劑量應(yīng)為5mg（半丸）/天，當(dāng)劑量超過10mg（1丸）/天時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。

性狀

本品為薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色或類白色。