相關疾病

高血壓,高血壓

適應癥

本品適用于治療高血壓癥,可單獨使用,也可與其他抗高血壓藥物合用.

不良反應

1.阿折地平在日本的臨床研究提示,在總共1103例患者有159例（占14.4%）出現(xiàn)不良反應（自覺癥狀以及臨床檢查值異常）.在83例65歲以上老年患者中有48例出現(xiàn)不良反應（占12.5%）.在日本上市后的第4次安全性定期報告中,使用結果顯示:5146例患者中有182例出現(xiàn)不良反應（包括臨床檢查值異常）（占3.5%）.
2.不良反應種類(發(fā)生頻率0.1~1%以下):
(1)過敏:皮疹,瘙癢.
(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng):頭痛·頭重、打顫、眩暈.
(3)消化系統(tǒng):胃部不適、惡心　　
(4)循環(huán)系統(tǒng):驚悸、發(fā)燒、倦怠感、面部潮紅.
(5)血液:肝臟ALT(GPT)、AST(GOT)、LDH、γ-GTP等升高、肝功能異常、ALP升高總膽紅素升高.
(6)腎臟:BUN升高.(6)其他尿酸、總膽、CK(CPK)、鉀升高鉀低下、尿內結晶增加、浮腫.
3.不良反應種類(發(fā)生頻率0.1%以下):
(1)便秘、腹痛
(2)血液:嗜酸細胞增多
(3)肝臟:總膽紅素升高

禁忌

1.妊娠或可能妊娠的婦女。
2.對本品有過敏史的患者
3.正在使用唑類抗真菌劑（伊曲康唑﹑咪康唑等）﹑HIV蛋白酶抑制劑（利托那韋﹑沙奎那韋﹑茚地那韋）的患者。

注意事項

1.慎用:
(1)嚴重肝功能不全的患者應慎用(因本品在肝臟中代謝)。
(2)嚴重腎功能不全的患者應慎用(一般情況下,嚴重腎功能不全的患者伴隨降壓可能會導致腎功能減退)。
(3)老年患者(見“老年用藥”)。
2.重點注意事項
(1)據(jù)報道,突然停用鈣拮抗劑時會使高血壓病情加劇,停用本品時,應在醫(yī)生的指導和密切觀察下,緩慢減量直至安全停藥。
(2)給予本品時,很少數(shù)患者可能會出現(xiàn)血壓過低,在此情形下應采取減量或停藥等適當?shù)拇胧?br/> (3)因降壓作用可能會出現(xiàn)頭暈,因此高空作業(yè)﹑車輛駕駛﹑操作危險機械時應予注意。
3.其他注意事項在服用本品并施行CAPD(持續(xù)不臥床腹膜透析)的患者,若透析排液出現(xiàn)白色混濁,應注意鑒別可能的腹膜炎等。

包裝

采用和PVC硬片包裝。7片/板，1板/盒（2板/盒）；12片/板，1板/盒（2板/盒）

類型

處方藥

醫(yī)保

非醫(yī)保

外用藥

否

有效期

24個月

國家/地區(qū)

國產(chǎn)

孕婦及哺乳期婦女用藥

1.妊娠及可能妊娠的婦女禁用。
2.哺乳期婦女最好避免使用本品,如必須使用應停止哺乳。

兒童用藥

對出生時低體重兒﹑新生兒﹑乳兒﹑嬰幼兒使用時的安全性尚不明確（無使用經(jīng)驗）。

老人用藥

老年患者使用本品時,應從8mg或更低劑量開始給藥,在給藥過程中密切觀察,慎重給藥。

藥物相互作用

本品主要被肝細胞色素酶P450,A4（CYP3A4）代謝。
1.合用禁忌（禁止合用）
(1)唑類抗真菌劑（伊曲康唑(Itraconazole)﹑咪康唑(Miconazole)）:據(jù)報道,與伊曲康唑合用后本品的AUC值升高至2.8倍。這些藥物抑制CYP3A4,降低本品的清除率。
(2)HIV蛋白酶抑制劑（利托那韋﹑沙奎那韋﹑茚地那韋）:合用時可能增強本品的作用。這些藥物抑制CYP3A4,降低本品的清除率。
2.慎重合用（合用時應予注意）
(1)其他降壓藥:可能出現(xiàn)過度降壓,必要時應減量服用其他降壓藥或本品。因與作用機制不同的藥物合用,使藥理作用增強。
(2)地高辛:據(jù)報道,合用后地高辛的Cmax升高至1.5倍,AUC升高至1.3倍,必要時,地高辛應減量使用。由于阻礙地高辛從腎(腎小管分泌)以及從腎外的排泄。
(3)西咪替丁﹑甲磺酸依麥替尼布﹑甲磺酸地拉韋定(DelavirdineMesilate)﹑大環(huán)內酯類抗生素﹑紅霉素﹑克拉霉素等:合用時可能會增強本品的作用,必要時可減小本品的劑量或停止使用這些藥物。這些藥物抑制CYP2A4,降低本品的清除率。
(4)辛伐他汀:據(jù)報道,合用時辛伐他汀的AUC升高至2倍,必要時應停止使用本品或辛伐他汀。這些藥物競爭性抑制CYP3A4,降低相互的清除率。腎功能障礙患者尤應注意。
(5)環(huán)孢霉素:合用時可能會增強本品或這些藥物的作用,必要時應停止使用本品或這些藥物。
(6)苯二氨卓類藥物﹑安定﹑咪達唑﹑苯二氮﹑口服黃體﹑卵泡激素類﹑口服避孕藥等:合用時可能會增強本品或這些藥物的作用,必要時應停止使用本品或這些藥物。這些藥物競爭性抑制CYP。A4,降低相互的清除率。
(7)枸櫞酸坦度螺酮:合用時可能會增強本品的作用,必要時可減小本品的劑量或停止使用枸櫞酸坦度螺酮。通過5-羥色胺受體的中樞降壓作用進一步增強降血壓作用。
(8)利福平﹑苯妥因﹑苯巴比妥:合用時可能減弱本品的作用。這些藥物的代謝酶誘導作用使本品的清除率增加
(9)葡萄汁:據(jù)報道葡萄汁可使本品的血中濃度增加,降壓作用增強,故使用本品時注意不要飲用葡萄汁。葡萄汁中所含成份抑制CYP2A4酶對本品的代謝,降低本品的清除率。

藥物過量

尚無相關的研究資料。藥物過量可能引起低血壓，如發(fā)生藥物過量，必須監(jiān)測血壓，一旦發(fā)生低血壓，應及時給予心血管支持治療，包括抬高下肢等處理措施，注意心肺功能、循環(huán)血容量和尿量等監(jiān)測。

藥物毒理

阿折地平不受肝臟首過效應的影響，降壓作用緩慢持久。
1.作用機制
本品為L型鈣通道拮抗劑，通過擴張血管降低血壓；在豬心臟微粒體受體結合試驗中，對3H-尼群地異性結合的50%抑制濃度（IC50值）及抑制常數(shù)（Ki值）分別是3.1nM和2.1nM.
2.降壓作用
給高血壓模型動物（高血壓自然發(fā)病大鼠、DOCA-食鹽高血壓大鼠、腎性高血壓大鼠、腎性高血壓犬）單劑量口服0.1至1~3mg/kg本品，血壓呈劑量依賴性降低，作用緩慢且持久，與同類藥相比，本品對心率幾乎沒有影響。
高血壓自然發(fā)病大鼠及腎性高血壓犬重復經(jīng)口給藥有穩(wěn)定的降壓作用。
3.長期給藥毒性
(1)大鼠給藥劑量0.3、1、3、10mg/kg，1日1次，持續(xù)經(jīng)口給藥12個月。根據(jù)試驗結果判斷最大無毒性反應劑量為3mg/kg（約相當于人用最高劑量的13.3倍）。
(2)犬給藥劑量1、3、10mg/kg，1日1次，持續(xù)經(jīng)口給藥12個月。根據(jù)試驗結果判斷最大無毒性反應劑量為1mg/kg（約相當于人用最高劑量的4.38倍）。
4.生殖毒性
(1)在妊娠前及妊娠初期給藥試驗中，本品對親代大鼠的最大無毒性反應劑量大于30mg/kg,對子代的最大無毒性反應劑量為10mg/kg（約相當于人用最高劑量的43.8倍）。
(2)在器官形成期試驗中，本品對大鼠親代以及子代一般毒性學的最大無毒性反應劑量為10mg/kg,對親代動物生殖方面的最大無毒性反應劑量大于30mg/kg.本品對兔親代一般毒性最大無毒性反應劑量為30mg/kg（約相當于人用最高劑量的133.2倍），對親代生殖以及子代的最大無毒性反應劑量均大于100mg/kg.
(3)在圍產(chǎn)期及哺乳期試驗中，本品對大鼠親代的最大無毒性反應劑量為3mg/kg,對子代的最大無毒性反應劑量為10mg/kg.
5.致突變
本品無致突變性。
6.致癌
本品無致癌作用。
7.光毒性及光敏性
本品無光毒性及光敏性。

藥代動力學

國外藥代動力學情況：
1.吸收
(1)健康成年男子6例口服8mg阿折地平片，1日1次，連續(xù)給藥7日，血漿中藥物達峰時間為2~3小時，半減期為19~23小時。給藥后24小時的血藥濃度從給藥第2日始大體呈一定數(shù)值，迅速到達穩(wěn)定狀態(tài)?？崭菇o藥時的Cmax及AUC0→∞與餐后給藥比較，分別為38%及69%.
(2)輕度、中度原發(fā)性高血壓患者6名，早餐后口服單劑量8mg阿折地平片，血藥濃度達峰時間為3.7小時、Cmax為9.4ng/ml、半減期（一相）為6.1小時、AUC0→24為66.5ng?hr/mL,血漿中濃度與健康成人水平相同。在國外人群的試驗數(shù)據(jù)中，輕、中度肝功能不全患者及健康者各8例，口服單劑量8mg的阿折地平片，血漿中藥物濃度的變化大致相同。
(3)伴有腎功能低下的高血壓患者6例（血清肌酸酐1.5~5.3mg/dL），早餐后給予阿折地平片8mg,1日1次，連續(xù)7日，給藥第1日及第7日的最高血藥濃度為8.6ng/mL和17.1ng/mL,Tmax分別為4.7和3.5小時，半減期為9.1和19.7小時，AUC0→∞分別為67.3ng?hr/mL及154.5ng?hr/mL,第7日的值顯著升高，給藥后24小時的血藥濃度大約從第6日以后達到穩(wěn)態(tài)濃度。
(4)老年高血壓患者5例（65~84歲），早餐后給予阿折地平片8mg,1日1次，連續(xù)7日。給藥第1日及第7日最高血藥濃度為15.8ng/mL和25.7ng/mL,血漿中藥物濃度的達峰時間分別為4.4小時及3.2小時，半減期分別為6.4小時和8.6小時，AUC0→24分別為107.0ng?hr/mL和242.8ng?hr/mL,第7日的最高血藥濃度、半減期及AUC0→24值顯著增大，給藥24小時后的血藥濃度至第7日后達到穩(wěn)態(tài)濃度。
2.血漿蛋白結合率
本品體外血漿蛋白結合率為90~91%,主要與淋巴蛋白的非特異性結合。
3.代謝
主要的代謝部位為小腸與肝臟，結構中的二氫環(huán)被CYP3A4酶氧化。
4.排泄
在國外人群的試驗數(shù)據(jù)中，健康成年男子4例，口服給予單劑量14C-阿折地平，至給藥后第7日，藥物及其代謝產(chǎn)物通過尿排泄約26%,通過糞便排泄約63%.
因此，本品體外血漿蛋白結合率為90~91%,主要與淋巴蛋白非特異性結合。代謝部位為小腸與肝臟，主要代謝物為二氫環(huán)通過CYP3A4酶被氧化的產(chǎn)物。本品在尿及糞便中的排泄率分別為26%和63%.
據(jù)報道，在動物試驗中（大鼠）本品可進入乳汁。
國內藥代動力學情況：
1.單劑量口服受試制劑（含阿折地平8mg、16mg）后Vd分別為1749±964.5L、2480±2212L,二種劑量的表觀分布容積相近；Tmax分別為2.8±1.2h、3.0±0.9h,說明阿折地平口服吸收達峰速度較快，且二種劑量的達峰時間相近，CL分別為41.54±8.40L/h、36.4±10.9L/h,二種劑量的清除率相近；t1/2分別為22.8±2.4h、23.5±4.2h,二種劑量的消除半減期相近，與給藥劑量無關；MRT（0-96）分別為25.7±1.3h、26.2±2.2h,二種劑量的體內平均滯留時間相近，Cmax分別為8.66±1.15μg/L、19.17±4.13μg/L,AUC（0-96）分別為186.2±46.7μg/L、429.1±145.4μg/L,說明阿折地平體內吸收程度（Cmax、AUC（0-96））有劑量依賴性。
2.多劑量口服阿折地平片（早一次，每次8mg）7天后達到穩(wěn)態(tài)，估算的阿折地平穩(wěn)態(tài)藥動學參數(shù)Cssmax為15.04±2.27μg/L,Tmax為2.4±0.9h,Cssmin為3.83±0.94μg/L,Cav為7.05±1.54μg/L,DF為1.62±0.26,AUCss（0-24）為169.19±36.87μg/L,與單劑量口服8mg阿折地平的AUC（0-96）值186.2±46.7μg/L接近。

貯藏

遮光、密封、常溫（10~30℃）保存

用法用量

1.早餐后口服,一日一次。
2.成人的初始劑量為8mg每日一次,最大劑量為16mg每日一次。
3.劑量調整應根據(jù)患者個體反應進行。一般的劑量調整應在7~14天后開始進行。