品牌

海舒嚴

相關疾病

原發(fā)性高膽血癥,雜合子家族性高膽血癥,混合型血脂異常癥,純合子家族性高膽血癥

適應癥

1.本品適用于經(jīng)飲食控制和其它非藥物治療（如：運動治療，減輕體重）仍不能適當控制血脂異常的原發(fā)性高膽血癥（Ⅱa型，包括雜合子家族性高膽血癥）或混合型血脂異常癥（Ⅱb型）。
2.本品也適用于純合子家族性高膽血癥的患者，作為飲食控制和其它降脂措施（如LDL去除療法）的輔助治療，或在這些方法不適用時使用。

不良反應

1.本品所見的不良反應通常是輕度的和短暫性的。在國外對照臨床試驗中，因不良事件而退出試驗的患者不到4%。不良事件的頻率按如下次序排列：常見（發(fā)生率＞1/100，＜1/10）；少見（＞1/1000，＜1/100）；罕見（＞1/10000，＜1/1000）；極罕見（＜1/10000）。
(1)免疫系統(tǒng)異常罕見：過敏反應，包括血管神經(jīng)性水腫。
(2)神經(jīng)系統(tǒng)異常常見：頭痛、頭暈。
(3)胃腸道異常常見：便秘、惡心、腹痛。
(4)皮膚和皮下組織異常少見：瘙癢、皮疹和蕁麻疹。
(5)骨骼肌、關節(jié)和骨骼異常常見：肌痛;罕見：肌病和橫紋肌溶解。
(6)全身異常常見：無力。
2.同其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，本品的不良反應發(fā)生率有隨劑量增加而增加的趨勢。
3.對腎臟的影響：在接受本品的患者中觀察到蛋白尿（試紙法檢測），蛋白大多數(shù)來源于腎小管。約1%的患者在10mg和20mg治療期間的某些時段，蛋白尿從無或微量升高至++或更多，在接受40mg治療的患者中，這個比例約為3%。在20mg劑量治療中，觀察到蛋白尿從無或微量升高至+的輕度升高。在大多數(shù)病例，繼續(xù)治療后蛋白尿自動減少或消失。
4.對骨骼肌的影響：在接受本品各種劑量治療的患者中均有對骨骼肌產(chǎn)生影響的報道，如肌痛、肌病，以及罕見的橫紋肌溶解，特別是在使用劑量大于20mg的患者中。
5.在服用本品的患者中觀察到肌酸激酶（CK）水平的升高呈劑量相關性；大多數(shù)病例是輕度的、無癥狀的和短暫的。若CK水平升高（＞5×ULN），應中止治療。
6.對肝臟的影響：同其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，在少數(shù)服用本品的患者中觀察到劑量相關的轉(zhuǎn)氨酶升高；大多數(shù)病例是輕度的、無癥狀的和短暫的。
7.上市后經(jīng)驗：除上述反應外，在本品的上市后使用過程中報告了下列不良事件：
(1)肝膽系統(tǒng)疾病：極罕見：黃疸，肝炎；罕見：肝轉(zhuǎn)氨酶升高。
(2)肌肉骨骼系統(tǒng)疾?。汉币姡宏P節(jié)痛。
(3)神經(jīng)系統(tǒng)疾?。簶O罕見：多發(fā)性神經(jīng)病。

禁忌

1.對瑞舒伐他汀或本品中任何成份過敏者。
2.活動性肝病患者，包括原因不明的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高和任何血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過3倍的正常值上限（ULN）的患者。
3.嚴重的腎功能損害的患者（肌酐清除率＜30ml/min）。
4.肌病患者。
5.同時使用的患者。
6.妊娠期間、哺乳期間、以及有可能懷孕而未采用適當避孕措施的婦女。

注意事項

1.對腎臟的作用在高劑量特別是40mg治療的患者中，觀察到蛋白尿（試紙法檢測），蛋白大多數(shù)來源于腎小管，在大多數(shù)病例，蛋白尿是短暫的或斷斷續(xù)續(xù)的。
2.對骨骼肌的作用在接受本品各種劑量治療的患者中均有對骨骼肌產(chǎn)生影響的報道，如肌痛、肌病，以及罕見的橫紋肌溶解，特別是在使用劑量大于20mg的患者中。肌酸激酶檢測不應在劇烈運動后或存在引起CK升高的似是而非的因素時檢測肌酸激酶（CK），這樣會混淆對結果的解釋。若CK基礎值明顯升高（>5×ULN），應在5-7天內(nèi)再進行檢測確認。若重復檢測確認患者CK基礎值>5×ULN，則不可以開始治療。
3.治療前和其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，有肌病/橫紋肌溶解癥易患因素的患者使用本品時應慎重。這些因素包括:
(1)腎功能損害
(2)甲狀腺機能減退
(3)本人或家族史中有遺傳性肌肉疾病
(4)既往有其它HMG-CoA還原酶抑制劑或貝特類的肌的
(5)酒精濫用
(6)年齡>70歲
(7)可能發(fā)生血藥濃度升高的情況
4.同時使用貝特類對這些患者，應考慮治療的可能利益與潛在危險的關系，建議給予臨床監(jiān)測。
(1)若患者CK基礎值明顯升高（>5×ULN），則不應開始治療。治療中應要求患者立即報告原因不明的肌肉疼痛、無力或痙攣，特別是在伴有不適和發(fā)熱時。應檢測這些患者的CK水平，若CK值明顯升高（>5×ULN）或肌肉癥狀嚴重并引起整天的不適（即使CK≤5×ULN），應中止治療。若癥狀消除且CK水平恢復正常，可考慮重新給予本品或換用其它HMG-CoA還原酶抑制劑的最低劑量，并密切觀察。
(2)對無癥狀的患者定期檢測CK水平是不需要的。在臨床研究中，沒有證據(jù)表明在少數(shù)同時使用本品和其它治療的患者中藥物對骨骼肌的影響增加。但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在其它HMG-CoA還原酶抑制劑與貝酸類衍生物（包括吉非貝齊）、、煙酸、吡咯類抗真菌藥、蛋白酶抑制劑或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素合并使用的患者中，肌炎和肌病的發(fā)生率增高。
(3)吉非貝齊與一些HMG-CoA還原酶抑制劑同時使用，可增加肌病發(fā)生的危險.因此，不建議本品與吉非貝齊合用。應慎重權衡本品與貝特類或煙酸合用以進一步改善脂質(zhì)水平的益處與這種合用的潛在危險。
5.對任何伴有提示為肌病的急性重癥或易于發(fā)生繼發(fā)于橫紋肌溶解的腎衰（如敗血癥、低血壓、大手術、外傷、嚴重的代謝、內(nèi)分泌和電解質(zhì)異常，或未經(jīng)控制的癲癇）的患者，不可使用本品。
6.對肝臟的影響同其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，過量飲酒和/或有肝病史者應慎用本品。建議在開始治療前及開始后第3個月進行肝功能檢測。若血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值上限3倍，本品應停用或降低劑量。對繼發(fā)于甲狀腺機能低下或腎病綜合癥的高膽血癥，應在開始本品治療前治療原發(fā)疾病。
7.人種藥代動力學研究顯示，亞洲人受試者的藥物暴露量高于高加索人。
8.對駕駛車輛和操縱機器的影響確定本品對駕駛車輛和操縱機器的影響的研究尚未進行。然而，根據(jù)藥效學特性，本品不大可能影響這些能力。在駕駛車輛和操縱機器時，應考慮到治療中可能會發(fā)生眩暈。

包裝

5mg*7片

類型

處方藥

醫(yī)保

醫(yī)保乙類

外用藥

否

有效期

24個月

國家/地區(qū)

國產(chǎn)

孕婦及哺乳期婦女用藥

本品禁用于孕婦及哺乳期婦女。有可能懷孕的婦女應該采取適當?shù)谋茉写胧?。由于膽和其它膽生物合成產(chǎn)物對胚胎發(fā)育很重要，來自HMG-CoA還原酶抑制的危險性超過了對孕婦治療的益處。動物研究提供了有限的生殖毒性的證據(jù)。若患者在使用本品過程中懷孕，應立即中止治療。瑞舒伐他汀能分泌入大鼠乳汁。尚無有關瑞舒伐他汀分泌入人乳的資料。

兒童用藥

本品在兒童的安全性和有效性尚未建立。兒科使用的經(jīng)驗局限于少數(shù)（年齡≥8歲）純合子家族性高膽血癥的患兒。因此，目前不建議兒科使用本品。

老人用藥

無需調(diào)整劑量。

藥物相互作用

1.：本品與合并使用時，瑞舒伐他汀的AUC比在健康志愿者中所觀察到的平均高7倍（與服用本品同樣劑量的相比）。合用不影響的血漿濃度。
2.維生素K拮抗劑：同其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，對同時使用維生素K拮抗劑（如：華法林）的患者，開始使用本品或逐漸增加本品劑量可能導致INR升高。停用本品或逐漸降低本品劑量可導致INR降低。在這種情況下，適當檢測INR是需要的。
3.吉非貝齊和其它降脂產(chǎn)品：本品與吉非貝齊同時使用，可使瑞舒伐他汀的Cmax和AUC增加2倍。根據(jù)專門的相互作用研究的資料，預計本品與非諾貝特無藥代動力學相互作用，但可能發(fā)生藥效學相互作用。吉非貝齊、非諾貝特、其它貝特類和降脂劑量（≥1g/天）的煙酸與HMG-CoA還原酶抑制劑合用使肌病發(fā)生的危險增加，這可能是由于它們單獨給藥時能引起肌病。
4.抗酸藥：同時給予本品和一種含氫氧化鋁鎂的抗酸藥混懸液，可使瑞舒伐他汀的血漿濃度降低約50％，如果在服用本品2小時后再給予抗酸藥，這種影響可減輕。這種藥物相互作用的臨床意義尚未研究。
5.紅霉素：本品與紅霉素合用導致瑞舒伐他汀的AUC（0-t）下降20％、Cmax下降30％。這種相互作用可能是由紅霉素引起的胃腸運動增加所致。
6.口服避孕藥/激素替代治療（HRT）：同時使用本品和口服避孕藥，使炔雌醇和炔諾孕酮的AUC分別增加26%和34%。在選擇口服避孕藥劑量時應考慮這些血藥濃度的升高。尚無同時使用本品和HRT的受試者的藥代動力學數(shù)據(jù)，因此，不能排除存在類似的相互作用。但是，在臨床試驗中，這種聯(lián)合用藥很廣泛，且被患者良好耐受。
7.其它藥物：根據(jù)來自專門的藥物相互作用研究的數(shù)據(jù)，估計本品與地高辛不存在臨床相關性的相互作用。
8.細胞色素P450酶抑制劑：體外和體內(nèi)研究的資料都顯示，瑞舒伐他汀既非細胞色素P450同工酶的抑制劑，也不是酶誘導劑。另外，瑞舒伐他汀是這些酶的弱底物。
9.瑞舒伐他汀與氟康唑（CYP2C9和CYP3A4的一種抑制劑）或酮康唑（CYP2A6和CYP3A4的一種抑制劑）之間不存在具有臨床相關性的相互作用。與伊曲康唑（CYP3A4的一種抑制劑）合用，瑞舒伐他汀的AUC增加28%，這種增加不被認為有臨床意義。因此，估計不存在由細胞色素P4.0介導的代謝所致的藥物相互作用。

藥物過量

本品過量時沒有特殊的治療方法。一旦發(fā)生過量，應給予對癥治療，需要時采用支持性措施。應監(jiān)測肝功能和CK水平,血液透析可能沒有明顯療效。

藥物毒理

1.藥理作用:
(1)瑞舒伐他汀是一種選擇性、競爭性的HMG-CoA還原酶抑制劑。HMG-CoA還原酶是3-羥-3-甲戊二酰輔酶A轉(zhuǎn)變成甲羥戊酸過程中的限速酶，甲羥戊酸是膽的前體。動物試驗與細胞培養(yǎng)試驗結果顯示，瑞舒伐他汀被肝臟攝取率高，并具有選擇性，肝臟是降低膽的作用靶器官。體內(nèi)、體外試驗結果顯示，瑞舒伐他汀能增加細胞表面的肝LDL受體數(shù)量，由此增強對LDL的攝取和分解代謝，并抑制肝臟VLDL合成，從而減少VLDL和LDL顆粒的總數(shù)量。
(2)對于純合子與雜合子家族性高膽血癥患者、非家族性高膽血癥患者、混合型血脂異?；颊?、瑞舒伐他汀能降低總膽、LDL-C、ApoB、非HDL-C水平。瑞舒伐他汀也能降低TG、升高HDL-C水平。對于單純高甘油三酯血癥患者，瑞舒伐他汀有降低總膽、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非HDL-C、TG水平，并升高HDL-C水平。尚未確定瑞舒伐他汀對心血管發(fā)病率與死亡率的影響。
2.毒理研究:
(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性:幾個同類藥物的犬試驗中發(fā)現(xiàn)CNS血管損傷，可見血管周圍出血、水腫、血管周圍單核細胞浸潤。與本類藥物結構相似的一個藥物，在犬血漿藥物濃度高于人最大推薦劑量下平均濃度30倍的劑量時，出現(xiàn)劑量依賴性視神經(jīng)退變（視網(wǎng)膜-膝狀體纖維Wallerian變性）。
1只雌性犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀90mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當于人40mg/天暴露量的100倍），第24天由于瀕死而，可見脈絡叢間質(zhì)水腫、出血、部分壞死。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀6mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當于人40mg/天暴露量的20倍），連續(xù)52周，可見角膜渾濁。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀30mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當于人40mg/天暴露量的60倍），連續(xù)12周，可見白內(nèi)障發(fā)生。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀90mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當于人40mg/天暴露量的100倍），連續(xù)4周，可見視網(wǎng)膜發(fā)育不良和視網(wǎng)膜脫落。犬在劑量≤30mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當于人40mg/天暴露量的60倍）時，連續(xù)給藥1年，未見對視網(wǎng)膜的影響。
(2)遺傳毒性P瑞舒伐他汀在Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、CHL細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗中的結果均為陰性。
(3)生殖毒性:在大鼠生育力試驗中，雄性大鼠自交配前9周至交配期間、雌性大鼠自交配前2周至妊娠第7天經(jīng)口給予5、15、50mg/kg/天，最高劑量下（按AUC推算，全身暴露量相當于人40mg/天暴露量的10倍）未見對生育力的不良影響。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀30mg/kg/天連續(xù)1個月，睪丸中可見巨精細胞（Spermatidicgiantcell）。猴經(jīng)口給予瑞舒伐他汀30mg/kg/天連續(xù)6個月，可見巨精細胞、輸精管上皮空泡化。犬與猴的上述劑量按體表面積推算分別相當于人40mg/天的20倍和10倍。同類藥物也可見類似現(xiàn)象。雌性大鼠交配前至交配后7天經(jīng)口給予5、15、50mg/kg/天，高劑量組（按AUC推算，全身暴露量相當于人40mg/天暴露量的10倍）可見胎仔體重減輕、骨化延遲。
大鼠自妊娠第7天至哺乳第21天（離乳）經(jīng)口給予2、10、50mg/kg/天，高劑量組（按體表面積推算，大于等于人40mg/天的12倍）可見幼仔存活率降低。家兔自妊娠第6天至哺乳第18天（離乳）經(jīng)口給予0.3、1、3mg/kg/天（按體表面積推算，與人40mg/天相當），可見胎仔存活率降低，母體動物死亡。瑞舒伐他汀劑量在大鼠中≤25mg/kg/天、家兔≤3mg/kg/天未見致畸性（分別按AUC和體表面積推算，與人40mg/天的暴露量相當）。
(4)致癌性
在大鼠104周致癌性試驗中，經(jīng)口給藥劑量為2、20、60、80mg/kg/天。80mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當于人40mg/天暴露量的20倍）劑量組雌性動物可見子宮息肉發(fā)生率顯著升高，低劑量下未見發(fā)生率升高。在小鼠107周致癌性試驗中，經(jīng)口給藥劑量為10、60、200mg/kg/天。200mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當于人40mg/天暴露量的20倍）劑量組動物可見肝細胞腺瘤/癌發(fā)生率增加，低劑量下未見發(fā)生率升高。

藥代動力學

1.吸收：口服5小時后血藥濃度達到峰值。絕對生物利用度為20%。
2.分布：瑞舒伐他汀被肝臟大量攝取，肝臟是膽合成及LDL-C清除的主要部位。瑞舒伐他汀的分布容積約為134L。瑞舒伐他汀的血漿蛋白結合率（主要是白蛋白）約為90%。
3.代謝：瑞舒伐他汀發(fā)生有限的代謝（約10%）。用人肝細胞進行的體外代謝研究顯示，瑞舒伐他汀是細胞色素P450代謝的弱底物。參與代謝的主要的同工酶是CYP、2C9、2C19、3A4和2D6參與代謝的程度較低。已知的代謝產(chǎn)物為N位去甲基和內(nèi)酯代謝物。N位去甲基代謝物的活性比瑞舒伐他汀低50%，而內(nèi)酯代謝物被認為在臨床上無活性。
對循環(huán)中的HMG-CoA還原酶的抑制活性，90%以上來自瑞舒伐他汀。
4.排泄：約90%劑量的瑞舒伐他汀以原形隨糞便排出（包括吸收的和未吸收的活性物質(zhì)），其余部分通過尿液排出。尿中約5%為原形。血漿清除半衰期約為19小時。清除半衰期不隨劑量增加而延長。血漿清除率的幾何平均值約為50L/小時（變異系數(shù)為21.7%）。和其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，肝臟對瑞舒伐他汀的攝取涉及膜轉(zhuǎn)運子OATP-C。該轉(zhuǎn)運子在肝臟對瑞舒伐他汀的清除中很重要。
5.線性：瑞舒伐他汀的全身暴露量隨劑量成比例增加。多次給藥后的藥代動力學參數(shù)不變。
6.口服劑量中僅約10%的瑞舒伐他汀發(fā)生代謝，主要是N位去甲基。

貯藏

遮光，密封，在陰涼（不超過20℃）干燥處保存。

執(zhí)行標準

YBH03442009

用法用量

口服。本品常用起始劑量為5mg，一日一次。

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。